肝硬化患者心功能改變研究及其影響因素分析.pdf

1、研究背景:
　　 早在1953年Kowalski等首次發(fā)現(xiàn)肝硬化患者中存在心功能的異常。隨后的大量研究表明，肝硬化患者循環(huán)系統(tǒng)處于高動(dòng)力狀態(tài)，表現(xiàn)為心輸出量、心率、血容量增加，動(dòng)脈壓降低，外周血管阻力下降，這種循環(huán)系統(tǒng)的高動(dòng)力狀態(tài)可由血容量分布異常、神經(jīng)體液調(diào)節(jié)紊亂、血管活性物質(zhì)水平異常、周圍血管阻力下降引起，并進(jìn)一步導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)異常。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究進(jìn)一步證實(shí)肝硬化患者心肌收縮力和心肌對(duì)刺激的反應(yīng)減弱，尤其是在藥物或生理性

2、應(yīng)激狀態(tài)（如消化道出血、外科手術(shù)等）下更為明顯，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致心力衰竭，該現(xiàn)象稱為肝硬化心肌病(cirrhoticcardiomyopathy，CCM)。肝硬化患者心功能改變與肝硬化并發(fā)癥（如水鈉潴留、肝腎綜合征、肝肺綜合征等）存在相關(guān)性，且可一定程度影響肝硬化患者預(yù)后。特別是對(duì)肝硬化患者行肝移植或經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugularintrahepaticportosystenicstentshunt，TIPSS）等，可能會(huì)

3、誘發(fā)心力衰竭的出現(xiàn)。一項(xiàng)針對(duì)70例肝硬化難治性腹水患者的研究將35例患者行TIPSS治療，35例患者行反復(fù)腹腔穿刺抽液，TIPSS治療組12％的病人出現(xiàn)充血性心力衰竭，而腹腔穿刺抽液組無(wú)心衰患者出現(xiàn)。同樣在Schwartz的研究中報(bào)道13％的病人在行TIPSS后出現(xiàn)出現(xiàn)心力衰竭的癥狀和體征。肝移植(Livertransplantation，LT)同樣對(duì)心臟造成應(yīng)激，在術(shù)后可能出現(xiàn)心臟相關(guān)的并發(fā)癥，如再灌注綜合征、心律失常、心臟驟停、心力

4、衰竭等。但是因肝硬化患者外周血管阻力減小，心臟后負(fù)荷顯著下降，從而掩蓋嚴(yán)重心衰表現(xiàn)，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)隱匿。
　　 肝硬化患者心功能改變發(fā)生缺乏有效的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，尋找一種靈敏、高效的指標(biāo)以監(jiān)測(cè)肝硬化心肌病的發(fā)生、程度具有巨大的臨床意義。腦鈉肽(BrainNatriureticPeptide，BNP)是目前檢測(cè)心功能不全的重要指標(biāo)之一，美國(guó)和歐洲心臟病協(xié)會(huì)均推薦使用BNP作為評(píng)價(jià)心功能不全的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。已有部分研究發(fā)現(xiàn)血漿BNP水平和肝硬

5、化患者的肝功能水平以及心肌損害有著密切的聯(lián)系，可能成為肝硬化心肌病潛在診斷標(biāo)志之一。如Yildiz等則研究了52例非酒精性肝硬化的患者，發(fā)現(xiàn)血漿BNP水平與心室間隔厚度、左心室后壁厚度、Child-Pugh積分呈正相關(guān)，并且血漿BNP水平在肝硬化不同ChildPugh分級(jí)間也存有差異;但心室間隔厚度、左室后壁厚度在不同ChildPugh分級(jí)間沒有差異;由此認(rèn)為肝硬化血漿BNP水平升高與心功能不全有關(guān)，但血漿BNP水平升高的程度可能更多地

6、與肝硬化的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。Henriksen等檢測(cè)了51例肝硬化患者的血漿BNP濃度、肝功能和心功能不全的指標(biāo)以及高動(dòng)力循環(huán)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的血漿BNP濃度增高，并且與肝功能的各項(xiàng)指標(biāo)如ChildPugh積分、血清白蛋白水平、肝靜脈壓力梯度以及與心功能的各項(xiàng)指標(biāo)如血漿容量、心率、QT間期等密切相關(guān);而與高動(dòng)力循環(huán)的指標(biāo)如心輸出量、全身血管阻力不相關(guān)。從而否定了肝硬化血漿BNP水平增高是高動(dòng)力循環(huán)所致的觀點(diǎn)，證實(shí)血漿BNP濃度增高是

7、心肌損傷、心功能不全的結(jié)果，并且與肝硬化的疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。綜上，BNP檢測(cè)可能有助于早期發(fā)現(xiàn)肝硬化患者是否存在心功能不全。但是，BNP半衰期短，易受多種因素（如體位等）的影響，其易受干擾的缺點(diǎn)也已呈現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)血漿中NT-proBNP(N-terminalpro-brainnatriureticpeptide)濃度高，半衰期長(zhǎng)，易檢測(cè)，在對(duì)心功能不全的診斷上同樣具有較好的價(jià)值，并能更好的反映在心肌的合成分泌情況?，F(xiàn)有的大量試驗(yàn)表明

8、NT-proBNP和心功能不全同樣具有良好的相關(guān)性，且其對(duì)心功能不全的診斷效果甚至優(yōu)于BNP。目前NT-proBNP在肝硬化患者中的改變及與心功能的關(guān)系少有研究涉及。Jeong等研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者與正常對(duì)照組相比，NT-proBNP濃度顯著增高，并與肝硬化的ChildPugh積分相關(guān)，NT-proBNP水平變化可以反映肝硬化進(jìn)展與是否合并心功能不全。
　　 肝硬化心肌病(CCM)作為新近提出的肝硬化并發(fā)癥之一，由于其臨床表現(xiàn)隱匿

9、，且缺乏特異性診斷治療措施，尚未得到重視，而且目前特別是國(guó)內(nèi)對(duì)肝硬化心肌病研究尚少，缺少有效地檢測(cè)和治療手段。故我們的研究分為兩部分，其一利用心臟二維多普勒超聲研究肝硬化患者心功能改變及分析可能相關(guān)的影響因素，其二檢測(cè)肝硬化患者血清中NT-proBNP濃度改變，研究其與肝功能及心臟彩超相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系，探討其是否可用于肝硬化患者心功能改變發(fā)生的早期監(jiān)測(cè)。從而加深對(duì)肝硬化心肌病的認(rèn)識(shí)，探討提示肝硬化患者存在心功能改變的敏感指標(biāo)。
　　

10、 第一部分:肝硬化患者心臟彩超改變及影響因素分析
　　 目的:利用心臟二維多普勒超聲研究肝硬化患者心功能改變，探討其與肝功能的關(guān)系，以及分析可能對(duì)心功能改變產(chǎn)生影響的因素。
　　 材料和方法:70例肝硬化患者，其中男性54例，女性16例，平均年齡(53.07±11.40)歲。慢性乙型病毒性肝炎肝硬化46例，酒精性肝硬化10例，丙型病毒性肝炎肝硬化3例，乙肝合并丙肝肝硬化1例，膽汁淤積性肝硬化3例，隱源性肝硬化7例。按照

11、肝功能Child-Pugh分級(jí)，肝硬化組分為A、B、C組，其中A級(jí)22例（A組），B級(jí)29例（B組），C級(jí)19例（C組）。25例健康體檢者為對(duì)照組，其中男性13例，女性12例，平均年齡(51.68±9.46)歲。利用超聲心動(dòng)圖測(cè)量靜息狀態(tài)下左室直徑(LVd)、左房直徑(LAs)、右室直徑(RVd)、E/A比值、室間隔厚度(IVS)、左室后壁厚度(LVPW)、主動(dòng)脈瓣環(huán)直徑(AAO)、左室射血分?jǐn)?shù)(EF)以及二尖瓣血流速度(MV)、主動(dòng)脈

12、瓣血流速度(AV)、肺動(dòng)脈血流速度（PV)等指標(biāo)。所有的患者均治療前進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能檢測(cè)。使用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，測(cè)得數(shù)據(jù)用均值±標(biāo)準(zhǔn)差記錄，肝硬化組與對(duì)照組間比較用t檢驗(yàn)，多樣本均數(shù)間比較用單因素方差分析，不同因素間關(guān)系采用Spearman相關(guān)系數(shù)方法分析，P＜0.05（雙側(cè)）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果:LVd:肝硬化組43.15±4.38mm＞對(duì)照組41.38±2.93mm(P=0.029);

13、LAs:肝硬化組31.34±3.94mm＞對(duì)照組27.52±2.69mm(P=0.000);A組31.10±4.14mm＜C組33.81±4.06mm(P=0.013),B組29.91±2.91mm＜C組33.81±4.06mm(P=0.000)，A組與B組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)差異(P=0.223)。AAO:肝硬化組28.76±2.99mm＞對(duì)照組26.25±2.63mm(P=0.000);LVPW:肝硬化組9.86±1.04mm＞對(duì)照組9.3

14、6±0.76mm(P=0.032);E/A值:肝硬化組1.02±0.33＜對(duì)照組1.19±0.35(P=0.033)。根據(jù)肝硬化患者年齡，分為50歲以下組、50-59歲組、60歲以上組，其LAs組間比較未見顯著差異。不同腹水量組間比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)大量腹水組較無(wú)腹水組、少量腹水組LAs明顯增大，E/A減小，而無(wú)腹水組與少量腹水組比較LAs、E/A無(wú)顯著差異。相關(guān)性分析提示LAs與肌酐水平呈正相關(guān)(R=0.328，P=0.006)，E/A與肌酐

15、水平呈負(fù)相關(guān)(R=-0.367，P=0.002)。
　　 結(jié)論:肝硬化患者存在左心功能不全，以舒張功能不全為主，提示肝硬化心肌病的存在。心功能減退可能與大量腹水、肝功減退具有一定關(guān)系。當(dāng)肝硬化患者行心臟二維多普勒超聲出現(xiàn)LAs增大，E/A＜1需要注意肝硬化心肌病的可能。
　　 第二部分:肝硬化患者血清NT-proBNP與心功能改變及肝功能關(guān)系分析
　　 目的:肝硬化患者存在潛在的心功能不全。NT-proBNP是可

16、以反映心功能不全的敏感指標(biāo)。我們檢測(cè)肝硬化患者血清中NT-proBNP水平，利用心臟彩超評(píng)估肝硬化患者心臟結(jié)構(gòu)和功能改變，以明確NT-proBNP水平與心臟結(jié)構(gòu)和功能改變以及肝功能的關(guān)系，探討NT-proBNP是否可作為提示肝硬化患者出現(xiàn)心功能不全的指標(biāo)。
　　 材料和方法:50例肝硬化患者，其中男性38例，女性12例，平均年齡(53.16±12.42)歲。慢性乙型病毒性肝炎肝硬化33例，酒精性肝硬化7例，丙型病毒性肝炎肝硬化3

17、例，乙肝合并丙肝肝硬化1例，膽汁淤積性肝硬化2例，隱源性肝硬化4例。按照肝功能Child-Pugh分級(jí)，其中A級(jí)15例（A組），B級(jí)20例（B組），C級(jí)15例（C組）。我們檢測(cè)肝硬化患者血清中NT-proBNP濃度并利用心臟二維多普勒超聲評(píng)估其心臟結(jié)構(gòu)和功能改變。正常對(duì)照組選取11例在我院進(jìn)行健康體檢的人群，其中男性7例，女性4例，平均年齡(52.55±7.65)歲，檢測(cè)其血清NT-proBNP濃度作為對(duì)照。使用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)

18、學(xué)分析，測(cè)得數(shù)據(jù)用均值±標(biāo)準(zhǔn)差記錄，肝硬化組與對(duì)照組間比較用t檢驗(yàn)，肝硬化組間比較用單因素方差分析，不同因素間關(guān)系采用Spearman相關(guān)檢驗(yàn)分析，P＜0.05（雙側(cè)）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果:肝硬化組較對(duì)照組NT-proBNP明顯增高(161.87±69.07pg/mlvs87.29±32.14pg/ml，P=0.000)。肝硬化A、B、C組間比較，LVd、RVd、IVS、LVPW、AAO、EF、E峰、A峰、E/A無(wú)顯

19、著差異。LAs:A組(31.74±4.04mm)＜C組(34.97±3.58mm),P=0.015;B組(29.75±3.03mm)＜C組(34.97±3.58mm),P=0.000;A組與B組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P=0.105。NT-proBNP:對(duì)照組（87.29±32.14pg/ml）＜A組(124.19±50.13pg/ml)，P=0.085;A組與B組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P=0.302;A組(124.19±50.13pg/ml)＜

20、C組(222.87±76.25pg/ml),P=0.000;B組(144.38±42.28pg/ml)＜C組(222.87±76.25pg/ml)，P=0.000;相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)NT-proBNP與LAs成正相關(guān)(r=0.540，P=0.000)，與LVPW亦成正相關(guān)(r=0.309，P=0.029)，而與LVd、IVS、EF、E/A等關(guān)系不密切。NT-proBNP與CTP積分正相關(guān)(r=0.454，P=0.001)，與白蛋白負(fù)相關(guān)(r