凋亡通路及藥物代謝酶基因多態(tài)與吉非替尼治療的進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者療效及生存的相關(guān)研究.pdf

1、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR TKI)是局部晚期和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的重要治療藥物。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些可預(yù)測EGFR TKI療效的臨床病理或生物學(xué)指標(biāo)，如病理類型、性別、吸煙狀況、EGFR突變、EGFR基因擴(kuò)增等，但是這些指標(biāo)均有一定的局限性。 本研究的目的是明確凋亡通路相關(guān)基因多態(tài)與吉非替尼治療敏感性及患者生存之間的關(guān)系。共入組88例接受吉非替尼單藥治療的ⅢA—Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者，分析臨床病理特征以及FAS

2、—1377G/A、FAS—670 A/G、FASL—844T/C、CASP8—6526N ins/del基因多態(tài)與吉非替尼治療的臨床獲益率及患者生存的相關(guān)性。結(jié)果顯示腺癌患者臨床獲益率及總生存期顯著優(yōu)于非腺癌患者(P=0.009和P=0.048)；既往治療的無進(jìn)展生存期與吉非替尼治療的臨床獲益率和無進(jìn)展生存期顯著相關(guān)(P=0.003和P=0.001)。本研究首次發(fā)現(xiàn)攜帶FAS—1377 AA基因型的患者接受吉非替尼治療的臨床獲益率顯著低

3、于攜帶GG基因型的患者(P=0.008，OR：0.15，95％CI：0.036-0.602)。攜帶FAS—670 AG+AA基因型的患者總生存期顯著優(yōu)于攜帶GG基因型的患者(P=0.007)。CASP8—6526N ins/del基因多態(tài)與吉非替尼治療的無進(jìn)展生存期相關(guān)，攜帶del遺傳變異的患者吉非替尼治療的無進(jìn)展生存期顯著短于攜帶ins/ins基因型的患者(P=0.039)。FASL—844T/C基因多態(tài)與吉非替尼治療的臨床獲益率、無

4、進(jìn)展生存期及總生存期均無關(guān)。多因素預(yù)后分析顯示病理類型(P=0.020，RR：2.466，95％CI：1.150-5.288)、FAS—670基因多態(tài)(P=0.036，RR：0.503，95％CI：0.264-0.955)是獨立的預(yù)后因素。可見，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡是吉非替尼抗腫瘤作用的重要部分，F(xiàn)AS、CASP8基因多態(tài)是吉非替尼治療敏感性及治療結(jié)局的預(yù)測指標(biāo)。環(huán)境和遺傳因素均可影響個體對藥物的反應(yīng)。在亞裔人群中進(jìn)行的許多研究顯示CYP1

5、A1基因多態(tài)與肺癌的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)，尤其與不吸煙個體以及鱗癌發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系更為密切。由于吉非替尼的療效也與吸煙狀況及病理類型相關(guān)，且吉非替尼的代謝部分依賴CYP1A1，因此我們對88例接受吉非替尼單藥治療的ⅢA—Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的CYP1A1 m1和m2基因多態(tài)進(jìn)行了研究，并分析這些基因多態(tài)與患者療效和生存的關(guān)系。結(jié)果顯示，全組患者CYP1A1 m1或m2基因多態(tài)與吉非替尼治療的晚期NSCLC患者的臨床獲益率或生存不相關(guān)。但是對于不吸

6、煙患者，CYP1A1 m2 Ile/Ile基因型攜帶者的2年總生存率為55.7％，Ile/Val+Val/Val基因型攜帶者的2年總生存率為42.5％，有顯著差異(P=0.044)，對不吸煙患者進(jìn)行COX多因素預(yù)后分析，發(fā)現(xiàn)病理類型(P=0.017，RR：2.958，95％CI：1.215—7.199)、CYP1A1 m1(P=0.016，RR：0.631，95％CI：0.434-0.917)和m2(P=0.001，RR：4.864，9