單核細(xì)胞趨化蛋白誘導(dǎo)蛋白-1對白介素-2的負(fù)向調(diào)控作用及其機制探討.pdf

1、白細(xì)胞介素2(IL-2)是由活化T淋巴細(xì)胞分泌的具有免疫調(diào)控作用的細(xì)胞因子，對于維持免疫穩(wěn)態(tài)具有重要作用。IL-2在體外可促進T細(xì)胞活化和增殖，是所有T細(xì)胞亞群生長因子，故又稱為T細(xì)胞生長因子;IL-2還可維持自然殺傷性(NK)細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)以及B細(xì)胞的增殖分化作用;在體內(nèi)IL-2同時具有抑制T淋巴系統(tǒng)過度活化和促進外周免疫耐受等功能。IL-2的表達在各個水平上都受到精密調(diào)控，過高或過低均會引起體內(nèi)多種免疫細(xì)胞功能紊

2、亂或自身免疫性疾病等。IL-2mRNA在靜息T細(xì)胞中幾乎無法檢測到，但在受到刺激活化后短時間即可明顯上調(diào)，有關(guān)其mRNA水平的調(diào)控主要取決于其轉(zhuǎn)錄和降解兩個方面，目前IL-2轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控的研究已經(jīng)非常深入，而對其mRNA轉(zhuǎn)錄后穩(wěn)定性的調(diào)控研究成為一個新的研究熱點。轉(zhuǎn)錄后調(diào)控對于維持那些快速誘導(dǎo)的mRNA的穩(wěn)態(tài)來說非常重要，與其他早期免疫應(yīng)答基因或生長調(diào)控基因一樣，IL-2mRNA的轉(zhuǎn)錄后穩(wěn)定性調(diào)控主要與其mRNA3'非翻譯區(qū)(3'UTR

3、)的調(diào)控元件相關(guān)。
　　單核細(xì)胞趨化蛋白誘導(dǎo)蛋白-1(MCPIP1)是最近發(fā)現(xiàn)確定的一類具有免疫調(diào)節(jié)作用的CCCH型鋅指家族分子。MCPIP1缺陷小鼠具有嚴(yán)重的自身免疫性疾病，大多數(shù)在出生后12周內(nèi)死亡，其巨噬細(xì)胞在TLR信號激活后IL-6和IL-12p40等炎性因子分泌明顯增多。目前MCPIP1研究主要集中在負(fù)向調(diào)控巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答過程中，且機制主要是通過與IL-6等細(xì)胞因子mRNA3'UTR結(jié)合，發(fā)揮其N端RNA酶活

4、性，引起整條mRNA的降解，從而下調(diào)靶基因表達。我們研究發(fā)現(xiàn)MCPIP1在T細(xì)胞活化后短時間內(nèi)可被誘導(dǎo)，并可負(fù)向調(diào)控T細(xì)胞重要細(xì)胞因子IL-2的表達水平。我們構(gòu)建了T細(xì)胞特異性MCPIP1轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)該小鼠外周T細(xì)胞數(shù)目有一定程度減少，其活化后分泌IL-2水平明顯降低;之后在鼠源以及人外周血CD4+T細(xì)胞體外過表達或干擾MCPIP1后，發(fā)現(xiàn)其可通過影響IL-2mRNA半衰期從而負(fù)向調(diào)控其表達;進一步機制探討發(fā)現(xiàn)MCPIP1是通過靶向