2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、鹽酸卡替洛爾是一種具有內(nèi)在擬交感活性的β受體阻斷劑,是國內(nèi)外唯一一個上市的用于治療心臟神經(jīng)癥的β受體阻斷劑。國內(nèi)僅有滴眼劑上市,用于治療青光眼,劑型和適應(yīng)癥較單一。本課題組與重慶北碚現(xiàn)代應(yīng)用藥物研究所緊密合作,在深入研究心臟神經(jīng)癥的基礎(chǔ)上,研制開發(fā)了鹽酸卡替洛爾的口腔崩解片,微丸及微丸片、包衣微丸、微丸膠囊、微丸混懸劑等多種制劑,并申請了2項專利(CN101690720,CN101690718)。本文研制的鹽酸卡替洛爾口腔崩解片屬國家3

2、類新藥,作者按照2007年國家食品藥品監(jiān)督管理局第28號令《藥品注冊管理辦法》中“化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求”,對其進(jìn)行了臨床前的部分研究,為鹽酸卡替洛爾口腔崩解片的臨床試驗和新藥注冊積累資料。
   處方工藝研究。經(jīng)單因素試驗,確定輔料的種類:甘露醇、微晶纖維素(MCC)作填充劑,聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)作崩解劑,檸檬酸/NaHCO3作泡騰劑,乙醇作潤濕劑或粘合劑,阿司帕坦作矯味劑。通過正交試驗對輔料用量進(jìn)行優(yōu)化,其最佳

3、處方為:每片含鹽酸卡替洛爾5mg,MCC30mg,PVPP3mg,檸檬酸/NanCO310mg(1.2:1),甘露醇53mg,阿司帕坦3mg,硬脂酸鎂1mg,50%乙醇適量。各因素的影響順序依次為:PVPP>乙醇濃度>MCC>檸檬酸/NaHCO3。按濕法制粒壓片制備鹽酸卡替洛爾口腔崩解片。對其口腔崩解片進(jìn)行了質(zhì)量初評:片劑硬度為22N~23N,體內(nèi)外崩解時限均在30s內(nèi),口感清涼酸甜且無沙礫感,片重差異及含量均勻度均在限度許可范圍內(nèi)。<

4、br>   質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。建立了RP-HPLC法測定鹽酸卡替洛爾口腔崩解片的溶出度、含量及有關(guān)物質(zhì)。RP-HPLC法的色譜條件:色譜柱為UltimateXB C18柱(4.6mm×250mm,5μm);溶出度檢查的流動相為0.2%的KH2PO4-乙腈(85:15),含量測定和有關(guān)物質(zhì)檢查的流動相為0.17%的Na2HPO4溶液(以1mol·L-1的H3PO4調(diào)節(jié)pH至3.0±0.05)-乙腈(85:15);檢測波長分別為252nm和2

5、51nm;流速均為1mL·min-1;柱溫為30℃;進(jìn)樣量為20μL。在此條件下,鹽酸卡替洛爾與各雜質(zhì)峰及溶劑峰能很好的分離,理論板數(shù)按鹽酸卡替洛爾峰計算不低于3000,分離度大于1.5。該方法高效、簡單、專屬性強(qiáng),其靈敏度、回收率和重現(xiàn)性好。同時,本文對鹽酸卡替洛爾口腔崩解片的性狀、鑒別、檢查等亦進(jìn)行了初步研究,結(jié)果鑒別反應(yīng)靈敏,崩解時限、溶出度和有關(guān)物質(zhì)等檢查指標(biāo)符合口腔崩解片項下相關(guān)要求。最終制定了鹽酸卡替洛爾口腔崩解片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草

6、案。
   一般藥理學(xué)研究。以鹽酸卡替洛爾口腔崩解片LD50的1/20、1/10、1/5作為低、中、高三組給藥劑量,測定其對小鼠自主活動、協(xié)調(diào)功能、戊巴比妥鈉閾下劑量催眠作用以及對大鼠血壓、心率和呼吸頻率等的影響。結(jié)果,鹽酸卡替洛爾口腔崩解片低、中、高三種劑量對小鼠的自主活動、協(xié)調(diào)功能未見明顯影響,對戊巴比妥鈉閾下劑量的催眠作用未見協(xié)同作用,對大鼠血壓、心電和呼吸頻率均也未見明顯影響。
   藥代動力學(xué)與生物利用度研究。

7、利用自建的RP-HPLC法,測定家兔給藥后不同時間點血漿中鹽酸卡替洛爾濃度,考察鹽酸卡替洛爾口腔崩解片在家兔體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征,并比較其口腔崩解片與普通片的的相對生物利用度。結(jié)果,鹽酸卡替洛爾口腔崩解片的Tmax(達(dá)峰時間)為0.5h,Cmax(達(dá)峰濃度)為1.805ug·L-1;鹽酸卡替洛爾普通片的Tmax為1h,Cmax為1.278ug·L-1;鹽酸卡替洛爾口腔崩解片的相對生物利用度Fr為107.51%。表明鹽酸卡替洛爾口腔崩解片

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