芳氧基哌嗪類化合物對映異構(gòu)體的合成、生物活性初步評價及其合成新方法的探索.pdf

1、研究背景：
　　隨著我國人口老齡化的速度加快，良性前列腺增生（BPH）已經(jīng)逐漸成為困擾中老年男性的常見疾病之一，隨著對其發(fā)病機理的深入研究，發(fā)現(xiàn)α1-腎上腺素受體是非常理想的藥物作用靶點。因此α1-腎上腺素受體拮抗劑成為了治療良性前列腺增生（BPH）非常有效的藥物，其代表性的結(jié)構(gòu)是一類芳氧基哌嗪類化合物。NAF是德國Boehringer Mannheim公司開發(fā)的一種新型芳氧基哌嗪類α1-腎上腺素受體拮抗劑，其結(jié)構(gòu)中含有一個手性仲

2、醇結(jié)構(gòu)，具有一對光學(xué)異構(gòu)體。與哌唑嗪相比，NAF具有不良反應(yīng)輕、藥效時間長、服用方便、降血脂的同時不影響體重等特點，是一種高效、低毒、優(yōu)良的治療BPH的藥物。
　　本論文擬在已經(jīng)建立的以NAF為中心的手性藥物合成、手性藥理研究和構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，通過合成四組結(jié)構(gòu)新穎的具有α1-腎上腺素受體拮抗作用的芳氧基哌嗪類化合物，并進行初步的生物活性評價，研究芳氧基哌嗪類化合物的手性中心對其活性的影響。嘗試使用新的方法合成 NAF，并應(yīng)用于合

3、成新型手性芳氧基哌嗪類化合物。
　　研究內(nèi)容：
　　1．合成四組共12個新型芳氧基哌嗪化合物的消旋體及光學(xué)異構(gòu)體，通過HPLC、ESI-MS、IR、1HNMR對其進行純度、結(jié)構(gòu)和絕對構(gòu)型的鑒定。
　　2．選用雙報告基因熒光素酶的檢測方法，對合成的12個化合物進行初步的生物活性評價。
　　3．以NAF的現(xiàn)有合成方法為基礎(chǔ)，嘗試使用β-環(huán)糊精和柱層析硅膠作為催化劑，合成NAF及其兩個光學(xué)異構(gòu)體，解決原有手性源合成方法

4、上存在的副反應(yīng)很多和產(chǎn)物不容易分離的問題，并應(yīng)用于之前設(shè)計的新型芳氧基哌嗪化合物對映異構(gòu)體的合成。
　　4．嘗試設(shè)計一種合成2,3-二氫香豆素的串聯(lián)反應(yīng)，對其反應(yīng)參數(shù)進行初步的優(yōu)化。
　　研究結(jié)果：
　　1．合成了四組12個新型芳氧基哌嗪類化合物及其對映異構(gòu)體，通過HPLC、ESI-MS、IR、1HNMR對所合成化合物進行了純度和結(jié)構(gòu)鑒定，并對其進行了絕對構(gòu)型的測定，結(jié)果與設(shè)計的目標化合物結(jié)構(gòu)一致。
　　2．運用

5、雙報告基因熒光酶檢測了12個新化合物的生物活性，結(jié)果表明這些目標化合物均有不同程度的α1-腎上腺素受體拮抗作用，其中幾個化合物相對于對照藥物哌唑嗪拮抗系數(shù)大，提示可能是一種潛在的α1-腎上腺素受體拮抗劑。分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，芳基哌嗪類化合物的手性中心對其活性有影響。對于合成的新的手性芳基哌嗪化合物，S構(gòu)型的活性高于R構(gòu)型，消旋體的活性介于兩者之間。
　　3．使用β-環(huán)糊精和柱層析硅膠作為催化劑，合成NAF及其兩個對映異構(gòu)體，收率和ee值