基于QSAR的化合物致癌性預(yù)測(cè)模型的設(shè)計(jì)與實(shí)現(xiàn).pdf

1、隨著現(xiàn)代社會(huì)的發(fā)展，每年產(chǎn)生數(shù)以萬(wàn)計(jì)的新化合物，這為人們辨別這些化合物的生物毒性以及藥物篩選帶來(lái)極大的難題。按照傳統(tǒng)的藥物非臨床安全評(píng)價(jià)方法來(lái)評(píng)估這樣大數(shù)量的化合物顯然無(wú)法滿足要求，這就促進(jìn)了以計(jì)算機(jī)毒性預(yù)測(cè)技術(shù)為核心的新化合物快速毒性預(yù)測(cè)體系的建設(shè)。
　　 本文以定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)方法為基礎(chǔ)，利用CPDB(CarcinogenicPotencyDatabase)數(shù)據(jù)庫(kù)、多元回歸分析方法和應(yīng)用化學(xué)圖論知識(shí)，通過(guò)對(duì)分子結(jié)構(gòu)的

2、解析和計(jì)算，提出了一個(gè)用于預(yù)測(cè)化合物致癌性的算法。該算法采用分子的鍵鄰接矩陣作為計(jì)算基礎(chǔ)，將與鍵鄰接的原子性質(zhì)分量通過(guò)計(jì)算公式轉(zhuǎn)換為鍵的分量，并作為鍵的權(quán)值列入鍵鄰接矩陣中，然后計(jì)算該矩陣的k次冪(0≤k≤15)，進(jìn)而計(jì)算出這些矩陣的譜矩（即矩陣的跡）。利用這個(gè)算法，將CPDB中化合物半數(shù)致癌量(TD50)數(shù)據(jù)作為因變量，將譜矩作為獨(dú)立變量建立回歸方程，設(shè)計(jì)了化合物致癌性的計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)模型。根據(jù)實(shí)際應(yīng)用情況和項(xiàng)目要求，采用了Delphi開(kāi)

3、發(fā)工具和SQLServer數(shù)據(jù)庫(kù)，完成了該預(yù)測(cè)模型軟件的程序?qū)崿F(xiàn)并部署到GLP實(shí)驗(yàn)室的局域網(wǎng)環(huán)境中。模型軟件通過(guò)離體交叉驗(yàn)證方法和獨(dú)立的驗(yàn)證集數(shù)據(jù)進(jìn)行了驗(yàn)證。作為以短期動(dòng)物試驗(yàn)作為驗(yàn)證手段的計(jì)算機(jī)處理系統(tǒng)，本文在“863”項(xiàng)目“臨床前安全評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)及平臺(tái)研究”的基礎(chǔ)上建立了快速動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證系統(tǒng)。該系統(tǒng)對(duì)動(dòng)物體重、攝食/水、試驗(yàn)階段的癥狀數(shù)據(jù)以及解剖學(xué)、組織學(xué)檢查等大量試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了處理，并通過(guò)毒性試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析

4、得出試驗(yàn)結(jié)論。結(jié)果表明，對(duì)于傳統(tǒng)的104周動(dòng)物致癌試驗(yàn)，通過(guò)計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)與快速動(dòng)物試驗(yàn)，可以有效的提高化合物致癌性預(yù)測(cè)的精度和效率，完全可以在25～30周的時(shí)間內(nèi)完成致癌性的預(yù)測(cè)和檢驗(yàn)，節(jié)省大量的人力物力和財(cái)力。目前動(dòng)物試驗(yàn)系統(tǒng)部分已經(jīng)投入實(shí)際應(yīng)用，取得了良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
　　 本文所建立的預(yù)測(cè)模型以及驗(yàn)證性的短期動(dòng)物試驗(yàn)系統(tǒng)，為建立新化合物快速毒性預(yù)測(cè)體系奠定了基礎(chǔ)，為加快化合物致癌性的預(yù)測(cè)與檢驗(yàn)提供了有效的解決辦法，