兒童重型β-地中海貧血異基因造血干細(xì)胞移植后出血性膀胱炎臨床資料及危險(xiǎn)因素分析.pdf

1、目的：
　　 異基因造血干細(xì)胞移植(Allo-HSCT)是目前治療兒童惡性血液病,遺傳性疾病及自身免疫性疾病的一種重要方法,在我國已經(jīng)有30余年的歷史。而 β-地中海貧血作為兒童常見的一種遺傳性疾病,異基因造血干細(xì)胞移植是目前根治此種疾病的唯一方法。異基因造血干細(xì)胞移植后的病人,其并發(fā)癥有許多種,出血件膀胱炎(Hemorrhagic cystitis,HC)是其中常見之一,常增加病人的住院時(shí)間及費(fèi)用、影響患者的生活質(zhì)量、甚至影響

2、腎功能、威脅到病人的生命。成人異基因造血干細(xì)胞移植后并發(fā) HC的報(bào)道比較多見。由于我國小兒造血干細(xì)胞移植的起步較晚,國內(nèi)關(guān)于兒童惡性血液病及遺傳性疾病等異基因造血干細(xì)胞移植并發(fā) HC的比較少見,關(guān)于兒童地中海貧血異基因造血干細(xì)胞移植后并發(fā)HC的研究報(bào)道更少。如何合理、有效的預(yù)防和治療HC是影響移植成功與否以及病人長期生存質(zhì)量的重要因素之一。本課題將對(duì)兒童重型地中海貧血患者行異基因造血干細(xì)胞移植后的臨床資料進(jìn)行分析整理,旨在探討 HC 發(fā)

3、生的危險(xiǎn)因素及臨床特征,以期為小兒重型地中海貧血并發(fā)HC的防治提供指導(dǎo)意義。
　　 方法：
　　 對(duì)2000年4月至2009年12月在我科造血干細(xì)胞移植中心行造血干細(xì)胞移植的100例病例進(jìn)行回顧性分析。100例兒童重型地貧患者基因型為純合子或雙重雜合子,其中男72例,女28例。Allo-PBSCT有33例(父母親供者的3例,29例為無關(guān)供者,同胞供者1例。HLA全相合的30例),移植平均年齡 7.07±2.18歲；All

4、o-BMT的有54例(同胞供髓的有29例,17例無關(guān)。HLA 全相合的有43例),移植中位年齡 6.08±2.66歲；Allo-BMT+Allo-CBT 有13例(全部為HLA全相合的同胞供者),移植中位年齡5.66±1.46歲。
　　 1、病例入選標(biāo)準(zhǔn)
　　 未發(fā)生HC的病例,住院時(shí)間均超過2個(gè)月；發(fā)生HC的病例,不考慮2月內(nèi)是否死亡均納入分析；對(duì)于二次移植及三次移植的病人,每次開始再次移植時(shí)均作為一個(gè)新的獨(dú)立個(gè)體納入

5、觀察。
　　 2、預(yù)處理方案
　　 按移植類型不同,預(yù)處理方案以馬法蘭(Bu)+環(huán)磷酰胺(Cy)為主。在此基礎(chǔ)上加用氟達(dá)拉濱(Flud)或者全身放療(TBI)或塞替哌(TT)。另外,第二次移植的預(yù)處理方案為:全身放療(TBI)+環(huán)磷酰胺(Cy),第三次移植常見為輸注供者淋巴細(xì)胞(DLI)。
　　 使用口服 Bu的共47例,用量為8-24mg/kg(年齡小于5歲用量為≥16mg/kg,大于 5歲用量為<16mg/k

6、g),分4次口服；靜脈使用 BU的共49例,量為2.8mg/kg/d～4.4mg/kg/d,根據(jù)年齡及代謝情況調(diào)整劑量。Cy 用量為 120mg～200mg/kg/d,分2天應(yīng)用:TBI 總劑量為 6～8Gy,劑量率為 6.5～7cGy/min,晶狀體屏蔽,肺屏蔽至總量<6.5Gy,Flud 用量為 30～40mg/m2·d × 5d,移植的-17d～-15d 開始應(yīng)用。二次移植用量為 Cy(60mg/kg·d×2d)+TBI(3Gy)

7、。
　　 3、移植物抗宿主病的(GVHD)分級(jí)、分度及防治
　　 aGVHD 根據(jù)皮疹形態(tài)及受累面積、胃腸道和肝臟損害進(jìn)行分級(jí),分Ⅳ級(jí)。2001 年以前移植患者采用抗人胸腺或抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白(ATG)+環(huán)抱菌素 A(CsA)+甲氨喋吟(MTX),2001年后改用ATG+CsA+霉酚酸酯(MMF),無關(guān)供者移植采用 ATG+CsA(或者普樂可復(fù),FK-506)+麥考酚酸酯(MMF)+MTX。CsA 在移植前一天開始維持

8、24小時(shí)靜脈注射,監(jiān)測血藥濃度維持在 150～250ug/L 之間；MTX 在 1、3、6、11 天應(yīng)用,劑量分別為 15mg/m2,10 mg/m2,10 mg/m2,10 mg/m2,FK-506 血藥濃度控制在 10～25ug/L 之間。CsA 及FK-506在正常進(jìn)食后改口服應(yīng)用。MMF在移植后第一天開始按 0.5g～1.0g/d 口服。
　　 4、巨細(xì)胞病毒的監(jiān)測及其治療
　　 (1)預(yù)處理前,無論是否存在巨細(xì)

9、胞病毒感染均給予更昔洛韋靜滴(2)移植后,中性粒細(xì)胞 >0.5×109/L時(shí),行巨細(xì)胞病毒定量(HCMV-DNA)監(jiān)測,據(jù)血象、病毒拷貝數(shù)、血尿情況考慮是否行抗病毒治療。
　　 5、其它并發(fā)癥的預(yù)防
　　 肝靜脈閉塞病的預(yù)防:移植后第1天開始靜脈應(yīng)用肝素鈉(100～150U/kg)、質(zhì)脂體前列腺素 E 10～30ug/d 及口服熊去氧膽酸。監(jiān)測凝血功能,若無顯著肝靜脈閉塞病(HVOD)表現(xiàn)則在移植后20天停藥。監(jiān)測凝血項(xiàng)

10、,在APTT>50 秒時(shí)減量使用,在全身有出血傾向時(shí)停用。
　　 霉菌預(yù)防:在+6d給予伊曲康唑按 10mg/kg/d 靜滴,+7d 改為 5mg/kg/d靜脈使用。
　　 感染預(yù)防:加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員及家屬的無菌意識(shí)。入院前常規(guī)檢測口腔排除齲齒感染。入萬級(jí)艙后每天給予口腔護(hù)理及無菌飲食。在入百級(jí)艙前 3d,每天口服抗生素清潔腸道。移植后當(dāng)天開始進(jìn)行為期 3d的預(yù)防性抗感染。定期檢測監(jiān)測一些必要的實(shí)驗(yàn)室感染指標(biāo),如 CRP 及

11、 PCT。
　　 6、植入檢測
　　 每日檢查血常規(guī)。移植后 28 天至 60 天檢查外周血血型、骨髓常規(guī)及染色體。供受者間性別不同者以 FISH 檢查染色體變化為依據(jù),性別相同者本院遺傳病實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行 HLA 定量檢測 DNA的短串聯(lián)重復(fù)序列的變異數(shù)目。
　　 7、HC的診斷及分級(jí)
　　 患兒出現(xiàn)鏡下或肉眼血尿伴尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激征,排除細(xì)菌感染,藥物性血尿及其他情況,如彌散件血管內(nèi)凝血,多器官功

12、能障礙或敗血癥即可診斷HC。根據(jù)血尿嚴(yán)重程度,依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WTO)診斷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)行HC分級(jí)。
　　 8、HC的防治
　　 預(yù)處理期因含有環(huán)磷酰胺,自環(huán)磷酰胺預(yù)處理開始給予水化療法,堿化尿液及利尿。自環(huán)磷酰胺預(yù)處理日起,予美安解救。一旦HC診斷明確,即給予大量液體水化堿化尿液。巨細(xì)胞病毒定量,陽性者即給予抗病毒治療。治療后癥狀未見明顯緩解,有尿道堵塞病例,給予導(dǎo)尿及呋喃西林膀胱沖洗。疼痛劇烈時(shí)給予羅痛定(左旋四氫帕馬丁

13、片)、鹽酸曲馬多、654-2等解痙止痛治療。血小板<10×109/L 者給予輸注血小板及紅細(xì)胞等對(duì)癥及支持治療。
　　 9、統(tǒng)計(jì)分析
　　 應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,所有病人年齡、性別、移植類型、HLA配型、供者來源、aGVHD的發(fā)生情況、移植后巨細(xì)胞病毒感染情況、HVOD發(fā)生情況、Ferritin分層、加用TT和不用TT、Cy在BU前與Cy在BU后各組HC發(fā)生率的比較以及aGVHD與BU使用方式,aGVHD

14、與供者來源之間,aGVHD與移植類型,aGVHD與年齡分層以及年齡分層與Ferritin分層之間的比較采用x2檢驗(yàn)；HC組與非HC組病人年齡、MNC、CD34+、NEU、HGB、PLT、Cy、IVBU、Ferritin臨床資料的比較采用兩樣本 t 檢驗(yàn)。Allo-PBSCT、Allo-BMT 及Allo-BMT+Allo-CBT三組的Neu、PLT及Hb中位時(shí)間的分析采用Kaplan-Meier法。對(duì)HC發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析采用非條件二分

15、類logistic回歸分析法。
　　 結(jié)論：
　　 兒童重型地貧 Allo-HSCT,年齡是 HC的主要影響因素。對(duì)于年齡≥6 歲的兒童需要高度警惕 HC 發(fā)生的可能性。在臨床中需要早期預(yù)防,早期治療。在臨床中需要開展多瘤 BK 病毒、腺病毒Ⅱ型的監(jiān)測,并需要提高 CMV 監(jiān)測的敏感性。aGVHD 是 HC的主要危險(xiǎn)因素。在臨床中需要選擇 HLA 相合程度高、有親緣關(guān)系、年齡較輕的供者,有利于減少 aGVHD的發(fā)生,從而