腦得生片有效成分葛根素及阿魏酸的胃腸吸收代謝及其藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、本課題選擇腦得生片(收載于中國藥典2005版一部572頁)為模型藥物。利用血藥濃度法闡明腦得生片不同有效成分與腦得生片的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異；并利用ADME/Tox技術(shù)平臺(tái)闡明腦得生片有效成分、有效組分吸收動(dòng)力學(xué)及相互作用。最終從多層次闡明腦得生片的藥動(dòng)學(xué)特征，為中藥復(fù)方配伍的合理性及中藥復(fù)方制劑研究和優(yōu)化給藥方案提供科學(xué)依據(jù)。本論文主要研究內(nèi)容及結(jié)論如下： 1、利用HPLC法對(duì)腦得生片及藥材提取物中的葛根素及阿魏酸含量進(jìn)行了測(cè)定，為

2、方中主要有效成分的藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)研究的給藥劑量提供依據(jù)。實(shí)驗(yàn)測(cè)得腦得生片中含有葛根素52.671mg/g，含阿魏酸0.85mg/g。葛根提取物中含有葛根素122.675mg/g，川芎提取物中阿魏酸的含量為8.260mg/g。 2、研究了葛根及復(fù)方腦得生片中葛根素在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)(1)建立了大鼠血漿中葛根素含量的高效液相色譜分析方法。采用甲醇沉降蛋白后直接進(jìn)樣分析，流動(dòng)相為甲醇-0.5％醋酸水(30：70)，檢測(cè)波長為250

3、nm。線性關(guān)系范圍為10～1000μg/L，相關(guān)系數(shù)R=0.9993。高，中，低濃度樣品回收率分別為89.90％，94.00％，95.39％。此方法準(zhǔn)確可靠、方便快捷、靈敏度高、專屬性強(qiáng)，滿足了本文中的分析要求。 (2)研究了葛根提取物及腦得生片中的葛根素在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征。大鼠分別灌胃給予葛根提取物和腦得生片后，葛根素的藥動(dòng)學(xué)特征顯示，其藥—時(shí)曲線均符合二房室模型。灌胃腦得生片后葛根素的最大吸收濃度(Cmax)為葛根提取物

4、的2.01倍，曲線下面積(AUC0→∞)為3.20倍，清除率(CL)為0.63倍。結(jié)果表明，復(fù)方中的其他配伍中藥對(duì)葛根素的吸收有較大的影響，可明顯增加葛根素在大鼠體內(nèi)的吸收，提高葛根素的生物利用度。 3、研究了阿魏酸單體、川芎提取物及復(fù)方腦得生片中阿魏酸在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)(1)建立了大鼠血漿中阿魏酸含量的高效液相色譜分析方法。采用甲醇沉降蛋白后直接進(jìn)樣分析，流動(dòng)相為甲醇-0.5％醋酸水(25：75)，檢測(cè)波長為320nm。線

5、性關(guān)系范圍為0.05～1μg/mL，相關(guān)系數(shù)R=0.9994。高，中，低濃度樣品回收率分別為102.50％，95.32％，97.20％。此方法準(zhǔn)確可靠、方便快捷、靈敏度高、專屬性強(qiáng)，滿足了本文中的分析要求。 (2)研究了阿魏酸單體，川芎提取物及腦得生片中阿魏酸在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征。阿魏酸單體，川芎提取物及腦得生片中阿魏酸在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)過程均符合二房室模型。其中阿魏酸組的AUC0→∞和Cmax明顯高于川芎提取物組，AUC0→∞

6、和Cmax值分別是川芎提取物組的1.43倍和3.21倍。而腦得生片組的AUC0→∞和Cmax值明顯高于川芎提取物組，AUC0→∞和Cmax分別是川芎提取物組的1.31倍和2.48倍。結(jié)果表明，川芎藥材中的其他成分會(huì)影響阿魏酸的口服吸收，而通過復(fù)方配伍后可促進(jìn)川芎中阿魏酸的口服吸收，提高阿魏酸的生物利用度。 4、建立了大鼠在體灌流模型，首次對(duì)復(fù)方腦得生片中主成分葛根素的腸吸收動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究(1)考察了葛根素在37℃腸灌流液中的穩(wěn)

7、定性，結(jié)果表明葛根素24h內(nèi)穩(wěn)定，其RSD值為4.51％。 (2)應(yīng)用了大鼠腸灌流模型分別研究了葛根提取物及復(fù)方腦得生片中葛根素的腸吸收特征。結(jié)果表明葛根提取物中葛根素的吸收主要集中于十二指腸和回腸，并且整個(gè)腸段的吸收率均較低。而通過配伍之后，各腸段對(duì)葛根素的吸收均有所提高。 5、建立了大鼠在體灌流模型，首次對(duì)復(fù)方腦得生片中主成分阿魏酸的腸吸收動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究(1)考察了阿魏酸在37℃腸灌流液中的穩(wěn)定性，結(jié)果表明阿魏酸2