新型有機(jī)錫類抗癌先導(dǎo)化合物DBDPT的結(jié)構(gòu)優(yōu)化.pdf

1、在新型抗癌藥物的研制中,金屬類抗癌藥物已成為重要的一類.而有機(jī)錫類化合物是其中較典型的之一.主要工作歸納如下:(1)選擇已合成的具有很強(qiáng)體外活性的新型結(jié)構(gòu)芳香異羥肟酸二正丁基錫化合物SN1和SN2作為代表,研究觀察它們?cè)诟伟?H22)小鼠體內(nèi)的抗腫瘤作用和SN1對(duì)胃癌BGC-823裸鼠的抗腫瘤作用,觀察兩化合物一次大量給藥對(duì)小鼠的急性毒性,初步證明了兩化合物的LD<,50>應(yīng)在230 mg/kg以上,說明兩化合物的治療指數(shù)高于10,急性

2、毒性低,具備進(jìn)一步開發(fā)研制的潛力.但LD<,50>值未測(cè)出,原因可能是由于兩化合物的水溶性差,脂水分配系數(shù)不合理造成的,提示可從兩方面進(jìn)一步研究:一是改進(jìn)原料藥劑型;二是在配體中引入親水基團(tuán),進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造.(2)基于電子等排原理,保持先導(dǎo)化合物的基本結(jié)構(gòu)不變,僅在配體的苯環(huán)對(duì)位,用F原子替代Cl原子,合成了對(duì)氟苯甲酰異羥肟酸(PFBHA),并以之為配體合成了一系列二烴基錫配合物,用熔點(diǎn)、元素分析、MS、FT-IR和<'1>H、<'13>

3、C、<'119>Sn NMR等方法進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征,確證了結(jié)構(gòu).溶解度實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,較之以往合成的配合物,水中溶解度有明顯提高.體外抗癌活性表明正丁基錫和苯基錫配合物均有明顯的抗癌活性.其中,單核正丁基錫較雙核正丁基錫配合物活性稍高;而雙核苯基錫較單核苯基錫配合物活性稍高.(3)該文以含有呋喃環(huán)的糠酰異羥肟酸為配體來合成甲基、苯基和正丁基錫的單核和雙核配合物,用熔點(diǎn)、元素分析、FT-IR、1H、<'13>CNMR等方法進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征,確證

4、了結(jié)構(gòu).溶解度實(shí)驗(yàn)顯示水中溶解度有明顯提高.體外抗癌活性實(shí)驗(yàn)顯示正丁基和苯基錫衍生物抗K562白血病的活性較高;正丁基和甲基錫的單核衍生物抗EP-20骨髓瘤的活性較高,正丁基錫衍生物是此類有機(jī)錫化合物中活性最高的.通過上述研究,我們認(rèn)為以對(duì)氟苯甲酰異羥肟酸(PFBHA)和糠酰異羥肟酸(FuHA)為配體的二烴基錫五配位和六配位化合物水溶性較先導(dǎo)化合物有明顯提高,因而會(huì)導(dǎo)致其脂水分配系數(shù)的改變,可能會(huì)提高其生物利用度,是很有應(yīng)用前景的化合物