乳腺癌ERβ表達(dá)的臨床意義及其與他莫昔芬治療耐藥相關(guān)意義的初步研究.pdf

1、乳腺癌是婦女最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。約50％原發(fā)性乳腺癌的發(fā)生與雌激素有關(guān)，因此，雌激素受體在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展和治療中具有十分重要的地位。雌激素受體亞型ERβ的發(fā)現(xiàn)讓人們相信很多單獨(dú)用ERα表達(dá)難以解釋的現(xiàn)象將有新的突破。乳腺癌他莫昔芬治療耐藥的問(wèn)題一直難以解決，而關(guān)于ERβ與乳腺癌雌激素的依賴關(guān)系尚不明確，相關(guān)報(bào)道結(jié)果有很大矛盾。因此，本研究通過(guò)比較ERβ表達(dá)和臨床病理以及生物學(xué)指標(biāo)間的關(guān)系，了解乳腺癌ERβ表達(dá)的臨床意義，同時(shí)采用臨

2、床配對(duì)研究和體外實(shí)驗(yàn)研究?jī)刹糠謨?nèi)容初步探討乳腺癌ERβ表達(dá)和他莫昔芬內(nèi)分泌治療耐藥的關(guān)系。 一、乳腺癌ERβ表達(dá)與臨床病理參數(shù)及預(yù)后標(biāo)志物的關(guān)系 目的：探討雌激素受體亞型ER β在乳腺組織中的表達(dá)及其與其他生物學(xué)預(yù)后標(biāo)志物以及和臨床病理參數(shù)的關(guān)系。方法：采用組織芯片和免疫組化技術(shù)比較109例原發(fā)性乳腺癌患者中ERβ表達(dá)與ERα、PR、p53、Her2/neu、Ki-67以及和臨床病理參數(shù)的關(guān)系。結(jié)果：在乳腺癌中62.6％

3、ERβ表達(dá)陽(yáng)性，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)ERβ表達(dá)和臨床分期正相關(guān)，和Ki-67表達(dá)負(fù)相關(guān)。ER β表達(dá)和ER α、PR、HER-2/neu、p53以及其他組織病理學(xué)參數(shù)無(wú)明顯相關(guān)性。結(jié)論：在乳腺癌癌變進(jìn)展中伴隨ERβ蛋白的表達(dá)缺失，說(shuō)明ER β可能是乳腺癌重要的預(yù)后指標(biāo)及治療靶點(diǎn)。 二、乳腺癌ERβ表達(dá)和內(nèi)分泌治療關(guān)系的臨床研究 目的：探討ERβ及其剪切變異體表達(dá)與乳腺癌他莫昔芬治療耐藥的關(guān)系。方法：選取接受他莫昔芬治療期間出現(xiàn)

4、疾病進(jìn)展的13例病例作為他莫昔芬抵抗組，另外選取在年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、隨訪時(shí)間、腫瘤分級(jí)分期和組織學(xué)表現(xiàn)上均接近，但是接受他莫昔芬治療期間未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的同樣13例患者作為他莫昔芬敏感組。采用免疫組化方法檢測(cè)總ERβ、ERβ1和ERβcx蛋白的表達(dá)。結(jié)果：總ERβ表達(dá)在他莫昔芬抵抗組和敏感組之間有顯著性差異(P<0.05)，總ERβ蛋白水平在他莫昔芬敏感組明顯高于他莫昔芬抵抗組。ERβ1和ERβcx蛋白表達(dá)水平在兩組間沒(méi)有顯著性差異。結(jié)論：

5、ERβ蛋白表達(dá)可能和乳腺癌他莫昔芬治療敏感有關(guān)，在此過(guò)程中ERβ各種剪切變異體的可能作用及機(jī)制仍需進(jìn)一步擴(kuò)大病例深入研究。 三、ERβ表達(dá)和內(nèi)分泌治療關(guān)系的實(shí)驗(yàn)研究 目的：研究在不同處理因子作用下，外源基因ER β的表達(dá)對(duì)MCF-7乳腺癌細(xì)胞系生長(zhǎng)特性的影響。方法：利用脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染方法將ERβ真核表達(dá)載體pBI-EGFPERβ導(dǎo)入MCF-7乳腺癌細(xì)胞系。采用Western blot方法，檢測(cè)轉(zhuǎn)染細(xì)胞中ER β的蛋白表達(dá)水平

6、，篩選陽(yáng)性克隆。以親本細(xì)胞MCF-7為對(duì)照，在雌激素E2和雌激素受體拮抗劑他莫昔芬作用下觀察細(xì)胞的生長(zhǎng)特點(diǎn)。結(jié)果：在轉(zhuǎn)染ERβ基因的MCF-7細(xì)胞系中，Westernblot檢測(cè)證實(shí)ERβ的蛋白表達(dá)水平顯著增高。在無(wú)處理因子情況下，外源基因ERβ在MCF-7細(xì)胞系中的表達(dá)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。與親本細(xì)胞MCF-7細(xì)胞相比，轉(zhuǎn)染ERβ的MCF-7細(xì)胞對(duì)雌激素的敏感性下降，但對(duì)他莫昔芬處理的敏感性無(wú)明顯減少。結(jié)論：外源性ERβ基因在MCF-7乳腺癌