阿托伐他汀、與西地那非聯(lián)合用藥以及HIF基因治療動(dòng)脈粥樣硬化性勃起功能障礙的作用及可能機(jī)制.pdf

1、目的：勃起功能障礙(Erectile dysfunction，ED)是男科中的常見疾病，作為臨床上心血管疾病的預(yù)測(cè)因子，也是糖尿病(Diabetes mellitus，DM)、動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)的常見并發(fā)癥。本研究主要是檢測(cè)阿托伐他汀(Atorvastatin)和低氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia-inducible factor，HIF)基因能否改善動(dòng)脈粥樣硬化性勃起功能障礙(Atherosclerosis

2、 erectile dysfunction，ASED)大鼠勃起功能，以及阿托伐他汀與西地那非(Sildenafil)聯(lián)合用藥能否增強(qiáng)療效，并探討其可能的治療機(jī)制，從而為臨床治療ASED提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
　　方法：采用一次性腹腔注射維生素D360萬(wàn)IU/kg并以高脂飼料喂養(yǎng)6周的方法建立ASED大鼠模型。造模成功后，將ASED大鼠分為模型組(ASED組)、西地那非組(Sildenafil組)、高低劑量阿托伐他汀組(AtorvⅠ組、At

3、orvⅡ組)或高低劑量阿托伐他汀與西地那非聯(lián)合治療組(S+AtorvⅠ組、S+AtorvⅡ組)或HIF高表達(dá)基因質(zhì)粒高低劑量組(HIF-H組、HIF-L組)和空質(zhì)粒組(GFP組)，以正常大鼠作為對(duì)照(Control組)。給藥期間監(jiān)測(cè)各組大鼠生長(zhǎng)狀況。治療結(jié)束后，測(cè)定大鼠陰莖海綿體內(nèi)壓(Intracavemosal pressure，ICP)與平均動(dòng)脈壓(Mean artery pressure，MAP)，以ICP/MAP值評(píng)價(jià)其勃起功能

4、；分離血清以檢測(cè)血脂水平；分離腹主動(dòng)脈做HE染色觀察血管病理學(xué)變化；取陰莖海綿體組織進(jìn)行組織勻漿，測(cè)定陰莖海綿體組織中丙二醛(Malondialdehyde，MDA)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)及內(nèi)皮素1(Endothelin-1，ET-1)含量，超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)及Mn-SOD的活力，并采用RT-PCR檢測(cè)內(nèi)皮型一氧

5、化氮合酶(Endothelial nitricoxide synthase，eNOS)基因和胞外型SOD基因(SODEX基因)的表達(dá)。基因治療組采用小動(dòng)物成像系統(tǒng)觀察目的基因的表達(dá)情況。
　　結(jié)果：1.ASED大鼠與Control組大鼠相比，體重明顯減輕，勃起功能顯著下降，血清中總膽固醇(Total cholesterol，TC)和低密度脂蛋白(Low-densitylipoprotein，LDL)含量顯著升高，腹主動(dòng)脈血管平滑肌

6、細(xì)胞排列紊亂、局部有隆起，陰莖海綿體組織中MDA含量顯著升高，Mn-SOD活力顯著下降，總SOD活力有一定程度的下降，但無(wú)顯著性差異，eNOS和SODEX轉(zhuǎn)錄水平顯著減弱，VEGF和ET-1含量均無(wú)顯著變化。
　　2.阿托伐他汀顯著改善ASED大鼠勃起功能和血管重構(gòu)狀況，增強(qiáng)ASED大鼠海綿體Mn-SOD活力、eNOS基因和SODEX基因的轉(zhuǎn)錄，降低了ASED大鼠血脂水平和海綿體MDA含量；而對(duì)海綿體總SOD活力，VEGF和ET-

7、1含量無(wú)顯著影響。
　　3.西地那非顯著增強(qiáng)ASED大鼠勃起功能，也能改善ASED大鼠氧化應(yīng)激水平和eNOS表達(dá)水平，但效果不及阿托伐他汀。而阿托伐他汀與西地那非聯(lián)合給藥治療雖然也能顯著改善ASED大鼠勃起功能，但與單用阿托伐他汀治療相比并未顯示出更好的治療效果。
　　4.HIF基因能在ASED大鼠陰莖長(zhǎng)時(shí)間局部高表達(dá)，治療后ASED大鼠勃起功能得到顯著改善，同時(shí)海綿體VEGF的轉(zhuǎn)錄水平也顯著增強(qiáng)，血管結(jié)構(gòu)及功能得到修復(fù)，而