中國漢族炎癥性腸病患者硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶與嘌呤類藥物毒副反應(yīng)及療效關(guān)系的研究.pdf

1、第一部分
　　 背景：硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(Thiopurine S-methyltransferase, TPMT)是嘌呤類免疫抑制劑代謝途徑的關(guān)鍵酶之一，國外研究認(rèn)為TPMT活性降低或缺乏者可增加嘌呤類免疫抑制劑藥物毒副反應(yīng)(adverse drug reactions, ADRs)發(fā)生的風(fēng)險。
　　 目的：評價中國華東地區(qū)漢族炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)患者的TPMT活性

2、值與硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)相關(guān)ADRs發(fā)生及治療效果之間的關(guān)系。
　　 方法：收集2008年10月—2010年12月在仁濟醫(yī)院確診并接受AZA治療的IBD患者，治療劑量為AZA1~1.5mg/kg/日。采用高效液相色譜法(high performance liquid chromatography,HPLC) 對TPMT酶活性值進行測定。同時收集所有患者發(fā)生ADRs及治療效果的情況。
　　 結(jié)果：

3、共有19例患者發(fā)生了AZA相關(guān)ADRs。78名IBD患者的TPMT酶活性平均值為(36.10±10.11)nmol6-MTG·gHb-1·h-1 。TPMT酶活性值小于19.18nmol6-MTG·gHb-1·h-1對總ADRs和血液學(xué)毒副反應(yīng)(bone marrow toxicity, BMT)預(yù)測的特異性和敏感性分別為66.7％, 2.56％和33.3％, 1.28％。58名處于緩解期的患者TPMT平均活性與未緩解組相比明顯減低(3

4、5.33 ± 9.40nmol6-MTG·gHb-1·h-1 vs 42.68±10.49 nmol6-MTG·gHb-1·h-1, P=0.01)。
　　 結(jié)論：IBD患者的TPMT活性檢測可能有助于避免AZA相關(guān)ADRs和BMT的發(fā)生及預(yù)測患者的治療效果。
　　 第二部分
　　 背景：有研究認(rèn)為相對于成本付出而言IBD患者在運用AZA治療前進行TPMT基因型檢測能夠取得良好的經(jīng)濟效益，而TPMT基因多態(tài)性與種

5、族有關(guān)，TPMT檢測能否預(yù)測漢族IBD人群的AZA相關(guān)ADRs及治療效果目前尚無定論。
　　 目的：本研究評價TPMT基因多態(tài)性與AZA在IBD治療中的ADRs及治療效果之間的關(guān)系。
　　 方法：收集2008年10月—2010年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟院確診并接受AZA治療的IBD患者，治療劑量為AZA1~1.5mg/kg/日。采用直接測序和PCR相關(guān)技術(shù)對4種常見的TPMT 突變等位基因TPMT*2、TPMT

6、*3A、TPMT*B 和TPMT*3C進行檢測。同時收集所有患者發(fā)生ADRs和治療效果的情況。
　　 結(jié)果：共有19例患者發(fā)生了ADRs。在78名IBD患者中只檢測到1例TPMT*3C雜合子，沒有檢測到TPMT*2、TPMT*3A及TPMT*B等位基因突變。IBD患者TPMT等位基因突變率為1.28％。包括這名TPMT*3C雜合子和3名野生型純合子個體在內(nèi)的4名IBD患者發(fā)生了BMT，這名雜合子患者在減低藥物治療劑量后耐受良好。

7、
　　 結(jié)論：IBD患者的基因突變與總ADRs和BMT可能相關(guān)，但其臨床實際運用價值有待研究進一步評價。
　　 第三部分
　　 背景：嘌呤類藥物廣泛用于IBD患者的誘導(dǎo)緩解和維持治療，然而ADRs在很大程度上限制了其應(yīng)用。本研究第二部分由于種族的原因我們對TPMT基因多態(tài)性預(yù)測AZA相關(guān)ADRs的研究結(jié)果與西方研究結(jié)果不完全一致。
　　 目的：系統(tǒng)性評價亞洲黃種人IBD患者中TPMT基因多態(tài)性與嘌呤類AD

8、Rs的相關(guān)性。
　　 方法：從電子數(shù)據(jù)庫中檢索有關(guān)TPMT基因多態(tài)性與嘌呤類藥物耐受和不耐受的亞洲黃種人IBD患者之間關(guān)系的研究，薈萃分析各項研究中發(fā)生與未發(fā)生的總ADRs、BMT、肝臟毒副反應(yīng)和胰腺炎的IBD患者TMPT基因突變率的比值比(odds ratio, OR)；并行敏感性分析；以漏斗圖檢測發(fā)表偏倚。
　　 結(jié)果：共6項（746例IBD患者）回顧性研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)。IBD患者總ADRs和BMT組與未發(fā)生相應(yīng)毒副

9、反應(yīng)者的TPMT基因突變率的OR值分別7.26（95％ CI: 1.37~38.41, P=0.02）和5.73（95％ CI: 1.75~18.77,P<0.01）。共有7名IBD患者發(fā)生嘌呤類藥物相關(guān)肝臟毒副反應(yīng)和1名IBD患者發(fā)生嘌呤類藥物相關(guān)胰腺炎，這些患者均為TPMT野生型純合子個體。
　　 結(jié)論：IBD患者的TPMT基因多態(tài)性與嘌呤類藥物的總ADRs和BMT相關(guān)。雖然TPMT基因型檢測對預(yù)測ADRs和BMT的敏感性較