BRACO19衍生物的設(shè)計合成及T-5224的合成工藝放大與衍生.pdf

1、正常細(xì)胞端粒末端因缺乏模塊引導(dǎo)，會在染色體合成過程中逐漸縮短到一定程度，被細(xì)胞周期檢測蛋白檢測出來，從而進(jìn)入衰老凋亡階段。但是，在過度增殖的細(xì)胞內(nèi)，尤其是大部分惡性腫瘤中，維持端粒長度的端粒酶呈高表達(dá)狀態(tài)。端粒G-四鏈體是端粒DNA序列的一種特殊折疊形式，這種短暫存在的結(jié)構(gòu)能夠阻礙端粒酶對端粒DNA引物的識別，進(jìn)而抑制端粒酶的活性表達(dá)。近年來，穩(wěn)定端粒G-四鏈體結(jié)構(gòu)的端粒酶抑制劑的合成篩選已經(jīng)成為抗癌藥物研究的熱點。吖啶類化合物BRAC

2、O19以其三環(huán)芳香平面結(jié)構(gòu)可與G-四鏈體平面形成π-π結(jié)合，加上其在生理條件下可形成陽離子的側(cè)鏈，又能與G-四鏈體溝槽產(chǎn)生靜電作用，進(jìn)一步穩(wěn)定G-四鏈體結(jié)構(gòu)，成為良好的靶向腫瘤細(xì)胞的候選抗癌藥物。腫瘤乏氧增敏劑對低氧細(xì)胞有選擇性，能夠殺傷一般癌癥治療手段無法清除的癌細(xì)胞，但同時會對機體正常低氧細(xì)胞造成損傷，借助BRACO19骨架結(jié)構(gòu)可提高其對腫瘤乏氧細(xì)胞的選擇性。
　　基于此，本課題設(shè)計合成了5個吖啶類G-四鏈體配體化合物，并用M

3、TT比色法對這5種化合物進(jìn)行人直腸癌細(xì)胞HCT-116的活性測試，在101μM濃度下，均顯示90％以上的抑制率。
　　T-5224是作用于轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1(AP-1)的抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物，動物實驗證明其在對抗Cx31型皮膚病有明顯的治療效果。
　　本課題在T-5224的合成實驗中，對部分片段進(jìn)行了合成工藝放大研究，并對活性片段通過Michael加成反應(yīng)代替專利路線中鈀/碳還原反應(yīng)，將碳碳雙鍵通過加成的方式變?yōu)樘继紗捂I。此