交聯(lián)穩(wěn)定的酸敏感生物可降解聚合物膠束用于抗癌藥物紫杉醇的控制釋放.pdf

1、腫瘤化療給患者帶來(lái)的毒副作用引起人們極大的關(guān)注，為了降低化療藥物的毒副作用，提高其生物利用度，近年來(lái)人們大力開(kāi)發(fā)各種藥物載體體系。理想的藥物載體應(yīng)該本身對(duì)生物體有較好的生物相容性，能夠在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間循環(huán)，能靶向到達(dá)腫瘤部位并快速釋放出藥物。所以，藥物釋放技術(shù)成為許多強(qiáng)效抗癌藥物能否成功應(yīng)用于臨床的關(guān)鍵。本論文主要對(duì)兩種納米載體體系進(jìn)行了研究。
　　論文第二章主要討論了新型酸敏感的、可交聯(lián)的生物可降解聚合物膠束用于紫杉醇（PTX）的快

2、速釋放。我們成功合成了兩嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚（2,4,6-三甲氧基苯甲縮醛季戊四醇碳酸酯-co-丙烯酸酯碳酸酯）。其疏水鏈段側(cè)鏈含有酸敏感的縮醛鍵和可光交聯(lián)的雙鍵。聚合物自組裝成膠束后，在紫外光照下發(fā)生核交聯(lián)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，交聯(lián)后的膠束在pH7.4條件下有著很高的穩(wěn)定性。但是在pH4.0和5.0的條件下，縮醛水解的半衰期分別為12.5小時(shí)和38.5小時(shí)。在理論載藥量為5~15wt.％時(shí)，該酸敏感的、可核交聯(lián)的聚合物膠束對(duì)疏水藥物P

3、TX的載藥效率高達(dá)76.0~93.2%。載藥膠束交聯(lián)后粒徑明顯減?。?7-22nm）。體外釋放實(shí)驗(yàn)中，該核交聯(lián)的膠束在pH7.4條件下有效地了抑制PTX的釋放，顯示了較高的穩(wěn)定性；但是在pH4.0和5.0的酸性條件下，可以快速的釋放出PTX。在23小時(shí)的時(shí)間內(nèi)PTX的釋放量分別為90.0%和78.1%。MTT實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，載有PTX的交聯(lián)膠束具有很好的抗腫瘤活性，在進(jìn)入細(xì)胞后，很快地釋放出PTX，最終癌癥細(xì)胞存活率變得很低。交聯(lián)載藥膠束在R

4、AW264.7細(xì)胞中孵育24小時(shí)和72小時(shí)后，細(xì)胞存活率僅為26.7%和9.2%。綜上，這種新型的、酸敏感的可交聯(lián)的生物可降解聚合物膠束在抗腫瘤藥物釋放領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。
　　在論文的第三章我們?cè)O(shè)計(jì)了主動(dòng)靶向、核交聯(lián)、酸敏感三者有機(jī)結(jié)合的生物可降解聚合物膠束用于PTX的包裹和釋放。聚合物膠束主要由聚乙二醇-b-聚（2,4,6-三甲氧基苯甲縮醛季戊四醇碳酸酯-co-丙烯酸酯碳酸酯（PEG-b-P(TMBPEC-co-AC)）和

5、半乳糖-聚乙二醇-b-聚己內(nèi)酯（Gal-PEG-PCL）兩種聚合物構(gòu)成。將上述兩種聚合物以及PTX混合后，在水溶液中能自組裝形成穩(wěn)定的，表面具有靶向分子，核內(nèi)含有酸敏感基團(tuán)的載藥膠束，在紫外光照射下膠束的核發(fā)生交聯(lián)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種帶有半乳糖靶向的酸敏感可交聯(lián)生物可降解膠束經(jīng)過(guò)紫外光照交聯(lián)后，顯示了較高的穩(wěn)定性。在用PB稀釋5000倍以及加入5倍量THF破壞的條件下，不會(huì)溶解成單鏈。但是在pH5.0的時(shí)候，由于疏水鏈段的縮醛部分快速水

6、解，使其疏水鏈段的親水性大大增強(qiáng)，可以快速釋放其包裹在內(nèi)的抗癌藥物PTX。48小時(shí)內(nèi)，該酸性pH條件下，PTX的釋放量高達(dá)82%。MTT實(shí)驗(yàn)顯示，含有Gal配體的膠束和比相應(yīng)的不含Gal配體的膠束有著更高的細(xì)胞毒性。72小時(shí)后不同Gal含量（0%、10%、20%）的核交聯(lián)的酸敏感載藥膠束對(duì)HepG2細(xì)胞的半致死量濃度分別是1μg/mL，0.6μg/mL以及0.1μg/mL。這很可能是由于膠束表面偶聯(lián)的Gal配體能特異性地識(shí)別肝癌HepG