可逆自交聯(lián)的生物可降解聚合物膠束用于腫瘤主動靶向化療.pdf

1、抗癌藥物如阿霉素（DOX）、紫杉醇（PTX）、多烯紫杉醇（DTX）等對腫瘤的抑制作用直接，但是毒副作用大；而聚合物膠束納米藥物通常血液循環(huán)時間更長、最大耐受劑量更高、毒副作用更低，已應(yīng)用到臨床實(shí)驗(yàn)的不同階段，如裝載DOX的NK911和裝載DTX的BIND-014。而第一個基于聚合物膠束的納米藥物，載PTX的聚乙二醇-聚乳酸膠束（Genexol-PM）已于2007年在韓國被批準(zhǔn)用于乳腺癌、肺癌和卵巢癌的治療。盡管如此，這些傳統(tǒng)聚合物膠束存

2、在著體內(nèi)穩(wěn)定性差、藥物過早泄漏、腫瘤部位藥物富集量低、腫瘤細(xì)胞選擇性差、細(xì)胞攝取率低和腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物釋放不充分等缺陷，使其腫瘤療效大打折扣。因此，進(jìn)一步克服以上缺陷并提高聚合物膠束納米藥物的抗腫瘤效果勢在必行。論文第一章綜述了聚合物膠束納米藥物的性質(zhì)、應(yīng)用、存在的瓶頸和最新發(fā)展動態(tài)，并提出了本論文的設(shè)計思路。
　　第二章中，基于本實(shí)驗(yàn)室的功能性單體1，2-二硫戊環(huán)三亞甲基碳酸酯（DTC），我們設(shè)計合成了腫瘤靶向、還原敏感可逆自交聯(lián)

3、的生物可降解膠束納米藥物（cRGD-RCCMs）用于惡性腦膠質(zhì)瘤的主動靶向化療。膠束由嵌段聚合物聚乙二醇-b-聚（ε-己內(nèi)酯-co-二硫戊環(huán)三亞甲基碳酸酯）（PEG-P(CL-DTC)）和cRGD修飾的聚合物cRGD-PEG-P(CL-DTC)自組裝、自交聯(lián)制備得到cRGDX-RCCMs。該膠束尺寸?。?0-50納米）、分布窄（0.1）、生物相容性好、且能高效裝載DOX。載DOX的膠束（DOX-cRGD-RCCMs）由于自交聯(lián)可在生理條

4、件下穩(wěn)定，而在還原條件下快速解交聯(lián)釋放藥物。MTT實(shí)驗(yàn)表明，cRGD-RCCMs對αvβ3受體過表達(dá)的U87MG細(xì)胞具有顯著的靶向性，其中DOX-cRGD30-RCCMs的靶向治療效果最好，其半致死濃度（IC50）為1.89μg/mL，比無靶向DOX-RCCMs低5.7倍，比商業(yè)化的PEG化脂質(zhì)阿霉素里葆多（DOX-LPs）低2.5倍。流式細(xì)胞儀和激光共聚焦顯微鏡研究顯示，DOX-cRGD-RCCMs通過αvβ3受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用高效進(jìn)

5、入U87MG細(xì)胞并在細(xì)胞內(nèi)快速釋放DOX。在小鼠體內(nèi)的研究表明，cRGD-RCCMs的血液循環(huán)消除相半衰期為4.7 h，比沒交聯(lián)的對照膠束PEG-PCL（1.2 h）循環(huán)時間延長了3.9倍，自由DOX的11.7倍。在荷人腦膠質(zhì)瘤U87MG的裸鼠實(shí)驗(yàn)中，尾靜脈注射8 h后DOX在腫瘤部位的富集量高達(dá)7.7％ID/g，是無靶向組和里葆多組富集量的3.3倍；腫瘤的抑制效果隨cRGD含量從0增到30%而顯著依次增加，其中DOX-cRGD30-R

6、CCMs能強(qiáng)有力地抑制腫瘤生長而基本無毒副作用，將荷瘤裸鼠的生存周期延長至66天，而里葆多組毒副作用明顯，生存周期短。
　　肺癌是“眾癌之首”，發(fā)病率和死亡率都居高不下，其中80%的肺癌患者為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），手術(shù)治愈率低、易復(fù)發(fā)。因此，研究高效的肺癌靶向的多功能納米膠束藥物顯得至關(guān)重要。第三章我們設(shè)計合成了基于三亞甲基碳酸酯（TMC）與DTC的共聚物、并偶聯(lián)肺癌特異性靶向的多肽CC9得到（CC9-PEG-P(TMC-D

7、TC)），制備了肺癌靶向、裝載 DTX的可逆自交聯(lián)聚合物膠束納米藥物（DTX-CC9-RCMs）用于肺癌的高效靶向傳遞。裝載DOX和DTX的膠束粒徑小（48 nm）、效率高、穩(wěn)定性高、具有還原響應(yīng)性藥物釋放的性能。DTX-10%CC9-RCMs可靶向性地殺死肺癌細(xì)胞H460，IC50為0.22μg/mL，比沒靶向膠束降低6倍、自由DTX降低1.5倍，主要是由于其通過αvβ6受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用高效進(jìn)入H460細(xì)胞并快速釋放藥物所致。生物分