鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑他克莫司治療腎小球疾病的療效及耐受性-前瞻性,多中心臨床研究.pdf

1、腎小球疾病可以分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性腎小球疾病大多是特發(fā)的(即發(fā)病因?yàn)椴幻?,少部分由細(xì)菌感染或藥物所誘發(fā)。繼發(fā)性腎小球疾病常見的病因包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡,糖尿病,高血壓,淀粉樣變,乙型肝炎等。對(duì)于大多數(shù)的腎小球疾病,炎癥免疫機(jī)制在其發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用。因此激素及免疫抑制劑的治療成為大部分慢性腎小球疾病的主要治療手段。
　　 除了糖皮質(zhì)激素外,越來越多的免疫抑制劑被發(fā)現(xiàn)并用于臨床,常用的包括環(huán)磷酰胺,硫唑嘌呤,環(huán)孢素A,

2、霉酚酸酯等。他克莫司是1984年在日本Tsukuba首次從含有鏈球菌屬tsukubaensis土壤樣品的液體培養(yǎng)基發(fā)酵后而被分離出來的新型鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。其與胞漿結(jié)合蛋白12形成復(fù)合體,阻斷Calcineurin的磷酸化,阻止了胞漿內(nèi)活化T細(xì)胞核因子的核內(nèi)易位,從而抑制T細(xì)胞活化和分泌IL-2,IFN-γ/,IL-10等細(xì)胞因子,并減少B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體。體內(nèi)體外試驗(yàn)均證實(shí)他克莫司的免疫抑制作用是環(huán)孢素A的10-100倍。他克莫司

3、最早用于防治器官移植后的排斥反應(yīng),研究顯示它能改善移植物及患者的存活率。近年來,又有不少研究發(fā)現(xiàn)他克莫司可成功用于自身免疫性疾病的治療,如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,炎癥性腸病,重癥肌無力,系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。因此可以推測(cè),對(duì)于以免疫介導(dǎo)的炎癥為發(fā)病機(jī)制的慢性腎小球疾病,他克莫司治療應(yīng)該是有效的。
　　 腎病綜合征是慢性腎小球疾病常見的臨床類型。原發(fā)性腎病綜合征發(fā)病因?yàn)橹两癫幻?。目前可以肯定的是體液免疫和細(xì)胞免疫,炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)以及一些非免

4、疫非炎癥的因素(腎小球高灌注,高血脂等)在其發(fā)病及慢性進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用。但部分患者予標(biāo)準(zhǔn)劑量和療程的激素治療后病情仍不能緩解,出現(xiàn)激素抵抗或激素依賴。對(duì)這些患者往往需要加用其他的免疫抑制劑治療。目前常用的免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺,硫唑嘌呤,環(huán)孢素A,霉酚酸酯等,存在毒副作用較多,或治療效果不理想的缺點(diǎn),尤其是對(duì)于激素抵抗型腎病綜合征患者,文獻(xiàn)報(bào)道的有效率大多不超過50％。因此尋找新型的免疫抑制劑治療這些患者顯得尤為重要。近年來陸續(xù)有文

5、獻(xiàn)報(bào)道他克莫司用于難治性腎病綜合征,取得較好的療效。但這些研究多為回顧性分析,存在樣本量小,單中心研究等不足之處,且大部分的數(shù)據(jù)來自于對(duì)兒童患者的研究。因此,他克莫司聯(lián)合激素治療成人激素抵抗型和激素依賴型腎病綜合征的有效性和安全性,還需要前瞻性,多中心,大樣本的臨床研究予以證實(shí)。
　　 狼瘡腎炎是我國(guó)常見的繼發(fā)性腎小球疾病之一,占我院每年腎活檢的10-15％。目前認(rèn)為狼瘡腎炎的發(fā)病機(jī)制是異?；罨拿庖呒?xì)胞產(chǎn)生自身抗體,免疫復(fù)合物

6、沉積在腎小球,從而誘發(fā)一系列的炎癥反應(yīng)。20％的狼瘡腎炎患者在發(fā)病10年后進(jìn)展至終末期腎臟病。彌漫增殖型狼瘡腎炎患者的預(yù)后差,通常采用的治療方案是美國(guó)NIH方案,即激素加環(huán)磷酰胺靜脈沖擊治療。但環(huán)磷酰胺無論是靜脈還是口服,初次治療能達(dá)到的最高有效率為82％。而且該藥存在較嚴(yán)重的副作用,如白細(xì)胞減少、肝功能損害、性腺抑制、繼發(fā)惡性腫瘤等。早在20世紀(jì)90年代,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)就提示他克莫司能顯著降低狼瘡小鼠的蛋白尿,血清尿素氮和dsDNA水平,并

7、改善腎臟病理表現(xiàn)。之后相繼又有病例報(bào)告和非對(duì)照臨床研究發(fā)現(xiàn)他克莫司能有效誘導(dǎo)和維持系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡。腎炎患者的臨床緩解,且耐受性較好。但這些研究的樣本量較小,且缺乏與標(biāo)準(zhǔn)NIH方案的對(duì)比,因此對(duì)他克莫司聯(lián)合皮質(zhì)激素治療狼瘡腎炎的療效,尚需進(jìn)行多中心的隨機(jī)對(duì)照臨床研究,才能得出可靠的結(jié)論。
　　 基于以上,本研究旨在通過前瞻性,多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討他克莫司治療激素抵抗型和激素依賴型腎病綜合征的有效性和安全性；并在激素治療的

8、基礎(chǔ)上,比較他克莫司與傳統(tǒng)的靜脈環(huán)磷酰胺沖擊或硫唑嘌呤治療在誘導(dǎo)和維持活動(dòng)性狼瘡腎炎患者臨床緩解方面的療效和耐受性,以獲得這些患者他克莫司治療的有效劑量和合適的血藥濃度,從而為臨床用藥提供指導(dǎo)。
　　 第1章他克莫司治療激素抵抗和激素依賴型腎病綜合征:前瞻性,多中心臨床試驗(yàn)
　　 目的:激素抵抗和激素依賴型腎病綜合征是成人腎病綜合征發(fā)展至終末期腎臟病的重要危險(xiǎn)因素。本研究旨在探討他克莫司治療激素抵抗和激素依賴型腎病綜合征

9、的有效性和安全性。
　　 方法:2006年9月至2008年12月該項(xiàng)研究共納入來自全國(guó)10個(gè)中心的39例激素抵抗型原發(fā)性腎病綜合征患者(潑尼松1 mg/kg/d治療8周后無效,或病理為局灶節(jié)段硬化性腎炎患者16周激素治療無效)和22例激素依賴型原發(fā)性腎病綜合征患者(首次緩解后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)2次或1年內(nèi)復(fù)發(fā)3次)。所有患者均予強(qiáng)的松和他克莫司治療6個(gè)月。6個(gè)月后完全或部分緩解的患者繼續(xù)6個(gè)月的他克莫司和小劑量激素維持治療。他克莫司初

10、始劑量0.05—0.1mg/kg/day,分兩次口服,前6個(gè)月目標(biāo)谷濃度為5-10 ng/ml,后6個(gè)月減量以維持谷濃度4—6 ng/ml。這些患者中腎臟病理為輕微病變者15例,局灶節(jié)段性腎小球硬化10例,膜性腎病17例,系膜增殖型腎小球腎炎13例,膜增殖型腎小球腎炎1例,IgA腎病5例。主要研究終點(diǎn)是完全緩解率和復(fù)發(fā)率。次要終點(diǎn)包括治療有效率,不良事件以及臨床參數(shù)的改變(如腎功能,他克莫司劑量和血藥濃度等)。
　　 結(jié)果:他克

11、莫司治療6個(gè)月后,患者的完全緩解率和部分緩解率分別為60.7％和26.2％,總的治療有效率為86.9％。患者尿蛋白由5.0±3.4g/day降至1.3±1.9g/day(P<0.001).,血漿白蛋白從2.3±0.9 g/dl升至4.0±1.1 g/dl(P<0.001)。激素依賴型患者的完全緩解率不僅高于激素抵抗型患者(86.4％vs.46.2％,P=0.002),且較早地達(dá)到完全緩解(44.2±29.9 days vs88.7±51

12、.9 days,P=0.004)。51例完全或部分緩解的患者進(jìn)入后6個(gè)月的維持治療,維持治療前后患者的尿蛋白,血肌酐,血漿白蛋白水平等均沒有變化(P>0.05)。5例患者在后6個(gè)月的隨訪中復(fù)發(fā)。他克莫司的副作用主要表現(xiàn)為手震顫(11.50％),腹瀉(8.2％),急性可逆性腎損傷(8.2％)以及慢性腎功能損害(3.30％)。
　　 結(jié)論:對(duì)于激素抵抗和激素依賴的原發(fā)性腎病綜合征患者,尤其病理類型為輕微病變和局灶節(jié)段硬化者,他克莫司

13、可作為一種有效且安全的治療選擇。
　　 第2章他克莫司對(duì)比環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤治療活動(dòng)性狼瘡腎炎:多中心,隨機(jī)臨床試驗(yàn)
　　 目的:環(huán)磷酰胺靜脈沖擊聯(lián)合激素是公認(rèn)的狼瘡腎炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,但可能存在嚴(yán)重副作用。該研究旨在比較他克莫司與靜脈環(huán)磷酰胺沖擊及硫唑嘌呤治療活動(dòng)性狼瘡腎炎的有效性及安全性。
　　 方法:2006年.2008年來自全國(guó)10家腎病中心的81例狼瘡腎炎患者進(jìn)入該隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。這些患者腎活檢病理按

14、照2003年ISN/RPS分類符合Ⅲ,Ⅳ或Ⅴ型狼瘡腎炎,其中Ⅳ型占71.6％。合格患者隨機(jī)分為2組,分別接受6個(gè)月的他克莫司或環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療,他克莫司起始劑量0.05-0.1 mg/kg/day,分兩次口服,逐漸調(diào)整劑量至血藥谷濃度穩(wěn)定在5-10 ng/ml。環(huán)磷酰胺組患者每4周予一次靜脈環(huán)磷酰胺750 mg/m2體表面積。所有患者均同時(shí)予強(qiáng)的松口服,起始劑量1.0 mg/kg/day,8周后逐漸減量。誘導(dǎo)治療結(jié)束后臨床緩解的患者再隨

15、機(jī)接受6個(gè)月的他克莫司或硫唑嘌呤維持治療,維持期他克莫司血藥谷濃度維持在4-6 ng/ml,硫唑嘌呤劑量為2 mg/kg/day,強(qiáng)的松劑量為10 mg/day。在每次隨訪時(shí)記錄患者臨床表現(xiàn)及體征,并檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),他克莫司血藥濃度,監(jiān)測(cè)不良事件。研究的主要終點(diǎn)為完全緩解率和復(fù)發(fā)率。次要終點(diǎn)為治療的有效率(完全緩解+部分緩解),副作用及臨床重要指標(biāo)的改變等。
　　 結(jié)果:意向治療分析顯示在誘導(dǎo)期,他克莫司組與環(huán)磷酰胺組完全緩解率

16、相似(52.4％vs.38.5％,P=0.16)。但他克莫司組患者的尿蛋白在治療的第1個(gè)月就顯著下降(P<0.001)。6個(gè)月誘導(dǎo)治療末,兩組的蛋白尿均較基線顯著下降,但他克莫司組蛋白尿下降幅度較環(huán)磷酰胺組明顯(P=0.04)。在維持期末,他克莫司組的治療有效率(完全緩解+部分緩解)與硫唑嘌呤組相似(100％ vs.94.4％,P>0.99)。硫唑嘌呤組2例患者在維持期復(fù)發(fā),而他克莫司組無1例患者復(fù)發(fā)。白細(xì)胞減少和胃腸道紊亂等副作用多見

17、于環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤治療組。
　　 結(jié)論:他克莫司治療活動(dòng)性狼瘡腎炎,至少可獲得與環(huán)磷酰胺(誘導(dǎo)期)和硫唑嘌呤(維持期)相似的療效。與環(huán)磷酰胺相比,他克莫司能更迅速地減輕蛋白尿,且更安全的誘導(dǎo)疾病緩解。
　　 總結(jié)
　　 1.他克莫司聯(lián)合激素能使激素依賴或抵抗的原發(fā)性腎病綜合征患者獲得較高的臨床緩解率,且激素依賴型患者的完全緩解率高于激素抵抗的患者。另外,他克莫司對(duì)不同腎臟病理類型腎病綜合征的的療效有差異,輕微病

18、變和局灶節(jié)段硬化患者對(duì)他克莫司的治療反應(yīng)性較佳。因此他克莫司可作為難治性腎病綜合征患者有效的治療手段。
　　 2.他克莫司聯(lián)合激素治療活動(dòng)性狼瘡腎炎,特別對(duì)于V型難治性狼瘡腎炎患者是有效和安全的。與傳統(tǒng)的環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤治療相比,他克莫司能迅速而顯著地緩解蛋白尿,且骨髓抑制,胃腸道紊亂和閉經(jīng)的副作用明顯減少,從而為活動(dòng)性狼瘡腎炎患者提供了又一個(gè)可靠的治療方法。
　　 3.在治療過程中,特別在他克莫司治療初期和劑量調(diào)整階

19、段,需要警惕其副作用,尤其是急性和慢性腎功能損害和誘發(fā)高血糖的副作用。因此在隨訪過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)該藥的血藥濃度,患者腎功能,血糖等臨床指標(biāo)。
　　 4.該研究樣本量較小,隨訪時(shí)間短,因此無法對(duì)他克莫司的遠(yuǎn)期療效及停藥后的復(fù)發(fā)情況作出評(píng)估。另外,由于缺乏患者治療后的腎臟病理數(shù)據(jù),治療后患者的腎臟病理是否有改善,他克莫司是否加重腎小管間質(zhì)病變還不清楚。因此,關(guān)于他克莫司治療慢性腎小球疾病的最佳劑量和持續(xù)時(shí)間,及其對(duì)疾病復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期腎臟