VibsaninB（莢蒾乙素）靶向HSP90β抑制炎性細胞遷移及在EAE治療中的應用.pdf

1、目的：
　　炎癥相關疾病是當前人類健康的一大威脅。間質性炎性細胞遷移在炎癥發(fā)生過程中起重要作用，該過程本身可作為治療炎癥相關疾病如多發(fā)性硬化性的藥物靶標，鑒定能抑制異常白細胞遷移的小分子化合物對治療這類炎癥相關疾病具有重要意義。在藥物研究史上，有相當大一部分藥物來源于天然產物或其衍生物。因此，天然產物作為自然存在的化學結構，在藥物研究與開發(fā)中有著非常重要的地位。本研究的目的是：從來源于植物的小分子化合物庫中篩選具有抑制炎性細胞遷移

2、的天然產物，并闡明該天然產物的作用機制及評價其在炎癥相關疾病如多發(fā)性硬化治療中的應用價值。
　　方法：
　　在本研究中，我們采用如下研究方法：
　　1.利用熒光顯微鏡，活體水平下觀察轉基因斑馬魚系Tg：zlyz-EGFP胚胎（3dpf）炎性細胞向急性損傷處的遷移行為，并以此作為實驗體系進行活性天然產物的篩選；
　　2.利用基于活性的蛋白譜親和純化技術，“釣出”具有生物活性的天然產物直接靶標，然后利用基因敲減及分子

3、生物學等技術，從功能水平證明該靶標與天然產物生物活性之間的關系，并闡明該天然產物發(fā)揮作用的分子機制；
　　3.利用多發(fā)性硬化的動物模型實驗性自身免疫性腦炎（EAE），評價天然產物對炎癥相關疾病的臨床治療價值。
　　結果：
　　在本研究中，我們得到如下結果：
　　1.我們篩選得到天然產物Vibsanin B（莢蒾乙素），其能顯著抑制斑馬魚炎性細胞遷移，并能抑制人THP-1細胞的趨化能力；
　　2.Vibsan

4、in B直接靶向HSP90β的C末端，并能體外抑制HSP90β的分子伴侶功能；此外，HSP90β功能抑制能阻斷炎性細胞的遷移，該現(xiàn)象與Vibsanin B抑制炎性細胞遷移的生物活性一致；
　　3.Vibsanin B能降低小鼠中樞神經系統(tǒng)中炎性細胞的浸潤，并能緩解小鼠 EAE的發(fā)病嚴重程度。
　　結論：
　　Vibsanin B是一結構新穎的HSP90β亞型特異性的抑制劑，其能抑制炎性細胞的遷移，作為一個先導化合物，為