骨靈湯聯(lián)合rh TNFR：Fc對強直性脊柱炎骨代謝、影像學及OPG-RANKL表達的影響.pdf

1、研究背景： 強直性脊柱炎(ankylosingspondylitis，AS)是一種常見的以骶髂關節(jié)炎、肌腱端炎和脊柱炎為特點慢性炎癥性血清陰性脊柱關節(jié)病，可累及骶髂關節(jié)、脊柱及髖關節(jié)，并造成關節(jié)軟骨及骨的破壞，早期即出現(xiàn)骨丟失而發(fā)生非創(chuàng)傷性的骨質疏松，晚期可發(fā)生脊柱及外周關節(jié)強直、畸形以致嚴重功能受損[1]。AS炎性骨破壞是關節(jié)畸形強直的始動環(huán)節(jié)，有效阻止炎性骨質破壞及對抗骨質疏松是控制AS病情發(fā)展，保護關節(jié)功能，防止致殘的關鍵

2、。 既往研究發(fā)現(xiàn)，AS骨損傷的發(fā)生涉及到骨骼與免疫系統(tǒng)的關系，T細胞和細胞核因子KB受體活化子配基(receptoractivatorofnuclearfactor-KBligand，RANKL)是聯(lián)系骨骼系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間最重要的兩個因素，AS發(fā)生關節(jié)骨侵蝕、局部或全身的骨量減少的主要原因是破骨細胞(Osteoclast，OC)的過度成熟、活化所引起的骨吸收絕對或相對增高打破了骨代謝的平衡，而參與OC分化和維持功能的最終調節(jié)因

3、子--骨保護素(osteoprotegerin，OPG)與RANKL介導了AS骨破壞的基本過程。腫瘤壞死因子-a(TNF-a)在AS的發(fā)病機理中，是主要的促炎癥反應的細胞因子，促使成纖維細胞增生，刺激血管內皮細胞使其通透性增加，加重局部組織炎性水腫和炎性細胞的浸潤。此外TNFa還是強有力的骨吸收因子，刺激成骨細胞表達RANKL，促進破骨細胞的溶骨作用，促使軟骨細胞合成與分泌金屬蛋白酶，引起軟骨的吸收降解破壞[2]。針對這一病理基礎，TN

4、F拮抗劑被應用于治療AS患者，既往研究重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體.抗體融合蛋白(rhTNFR:Fc)可有效地控制癥狀，并可阻止疾病臨床和影像學的進展[3]，有效緩解AS患者鄰近肌腱末端的炎癥區(qū)域的骨丟失[4]。但國內尚無其對AS骨侵蝕作用方面的研究。 AS屬于祖國傳統(tǒng)醫(yī)學“痹癥”范疇，其病因病機主要是腎氣不足或因風寒濕熱諸邪侵犯，陽失布化，陰失營榮，骨損筋攣，脊柱僵曲所致，而骨之強勁與脆弱是腎中精氣盛衰的重要標志。經臨床實驗與研

5、究，在AS的骨質疏松及骨損的預防與治療中，補腎中藥治療有其優(yōu)勢之處。我們課題組根據骨質疏松癥在中醫(yī)辯證中“腎虛血瘀、脾失健運”的病理特點，研制了具有補腎壯骨、活血通絡之功的治療骨質疏松癥藥物骨靈丸。相關研究證實補腎中藥骨靈片可通過多途徑上調OPG表達水平，下調RANKL表達水平，提高OPG/RANKL比值，調節(jié)骨吸收和骨形成，有效對抗骨質疏松[5-7]。因此，運用補腎中藥骨靈湯聯(lián)合rhTNFR:Fc治療AS，有可能進一步對抗AS的骨侵蝕

6、及與炎癥相關的骨質疏松。 研究目的： 1.分別觀察骨靈湯聯(lián)合rhTNFR:Fc治療和單用rhTNFR:Fc治療兩種方法對骨代謝、影像學及RANKL/OPG表達的影響，探索AS骨破壞的最佳治療方案。 2.通過比較兩種治療方法(骨靈湯聯(lián)合rhTNFR:Fc治療和單用rhTNFR:Fc治療)在治療后各觀察指標的差異，進一步闡明骨靈湯、rhTNFR:Fc治療AS骨侵蝕的作用機制，為中西藥物治療方法提供理論依據。

7、方法： 1.研究對象：觀察時間為2006年8月至2007年10月，南方醫(yī)院中醫(yī)風濕科被確診為AS的患者。排除標準：脊柱關節(jié)強直或骶髂關節(jié)、髖關節(jié)強直；其他風濕性疾病、嚴重感染、結核、惡性腫瘤及重要臟器衰竭；先前用過包括rhTNFR:Fc在內的TNFa拮抗劑；4周內使用過羥氯喹和柳氮磺吡啶；1月內使用過糖皮質激素或2周內糖皮質激素每日用量>10mg；1月內使用過維生素D或鈣劑的患者。 2.研究分組及藥物用法：將52例患者隨

8、機分為兩組。治療1組(26例)采用rhTNFR:Fc注射劑25mg皮下注射，每周2次；給予補腎中藥骨靈湯每日1劑，水煎分早晚2次服。治療2組(26例)rhTNFR:Fc注射劑治療用法同上。療程均為24周。 3.疾病活動性評價方法：測量治療前及治療24周后的C反應蛋白(CRP)和紅細胞沉降率(ESR)，同時記錄BathAS疾病活動性指數(theBathASDiseaseActivityIndex，BASDAI)。 4.骨代

9、謝標志物及RANKL、OPG的測定：測量骨鈣素(OC)、C端肽(CTX)方法按試劑盒說明書進行；RANKL及OPG的水平用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定。 5.影像學進展評價：采用BathAS放射學評分標準(BASRI)對AS患者治療前及治療24周后的骨盆片進行評分。骶髂關節(jié)和髖關節(jié)分別評價，每個部位分5個等級。 6.安全性觀察：定期檢查血常規(guī)、肝腎功能、自身抗體及抗結核抗體、乙型肝炎病毒5項等并記錄不良事件的發(fā)生，以

10、觀察用藥的安全性。 7.統(tǒng)計分析：所有數據用SPSS11.5統(tǒng)計軟件分析。計量資料采用X±S表示。兩組間基線計量資料用獨立樣本t檢驗，計數資料采用X2檢驗；組內前后差異比較用配對t檢驗；治療后兩組間樣本均數比較用協(xié)方差分析。P<0.05為有顯著意義。 結果： 1.一般資料和基線時特點：兩組性別、年齡、病程及治療前各療效指標等方面經統(tǒng)計學處理均無顯著性差異，具有可比性(P>0.05)。 2.疾病活動性指標：

11、BASDAI及CRP、ESR在治療24周后兩組與各自治療前比較均顯著改善(P<0.05)，兩組同期比較無顯著性差異(P>0.05)。 3.骨代謝標志物：在治療24周后兩組與各自治療前比較，血清OC均顯著增加，CTX均顯著下降(P<0.05)；治療后兩組間比較，治療1組比治療2組血清OC顯著增加，CTX顯著下降(P<0.05)。 4.影像BASRI評分：兩組患者的骶髂關節(jié)評分(BASRI-SIJ)和髖關節(jié)評分(BASRI-

12、h)在兩組間及自身治療前后比較均無顯著差異(P>0.05)； 5.血清OPG、RANKL，水平：兩組在治療24周后與各自治療前比較血清OPG均顯著升高(P<0.05)，RANKL均顯著下降(P<0.05)，OPG/RANKL比值均顯著升高(P<0.05)；治療后兩組間比較，治療1組比治療2組的OPG顯著升高(P<0.05)，RANKL顯著下降(P<0.05)，OPG/RANKL比值顯著升高(P<0.05)。 6.安全性情

13、況：兩組患者出現(xiàn)呼吸道感染各1例均為輕度，可自行恢復或對癥處理后完全恢復。觀察期間未見嚴重不良反應。 結論： rhTNFR:Fc治療可顯著改善AS疾病的活動性，調節(jié)骨代謝及OPG系統(tǒng)，且阻止骶髂關節(jié)及髖關節(jié)的骨破壞；骨靈湯聯(lián)合rhTNFR:Fc治療AS，對骨代謝及血清OPG/RANKL水平影響意義更顯著(P<0.05)。提示骨靈湯、rhTNFR:Fc有可能通過對OPG系統(tǒng)的調節(jié)作用進一步調節(jié)骨代謝，阻止AS患者出現(xiàn)的骨質