霉酚酸酯治療腎小球疾病的探討.pdf

1、霉酚酸酯(Mycophenolatemofetil，MMF，商品名：驍悉)最早作為抗細(xì)菌和抗真菌藥物應(yīng)用于臨床，60年代末開始作為抗腫瘤藥物應(yīng)用于臨床，直到80年代后期人們才將它作為免疫抑制劑應(yīng)用于自身免疫性疾病的治療及抑制器官移植的排異反應(yīng)，上世紀(jì)末黎磊石院士首次將MMF用于腎小球疾病的治療，我們對(duì)MMF在兒童腎小球疾病治療方面進(jìn)行了較長(zhǎng)時(shí)間的臨床觀察和探討。 一、藥代動(dòng)力學(xué):口服MMF幾乎完全被迅速地吸收并水解為MPA，MP

2、A在體內(nèi)有兩個(gè)峰濃度(1小時(shí)和8～12小時(shí))，約97.5％的MPA與蛋白結(jié)合，失去生物活性，只有處于游離狀態(tài)的2.5％MPA具有生物活性。MPA在肝臟中經(jīng)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)化酶代謝成霉酚酸葡萄糖醛酸酯(MPAG)而失去生物活性，絕大部分以MPAG形式通過腎小管的分泌排泄，小部分通過糞便排出。MPA的半衰期為17.9小時(shí)。兒童用MMF1200mg/m2.d-1的藥物動(dòng)力學(xué)與成人用2g/d的藥物動(dòng)力學(xué)相似。 二、MMF作用機(jī)理的概述:

3、 1.MMF抑制體內(nèi)活化的T-淋巴細(xì)胞和B-淋巴細(xì)胞：MMF的活性成分霉酚酸(MPA)有效地、非競(jìng)爭(zhēng)性且可逆性地抑制鳥嘌呤的從頭合成途經(jīng)的限速酶-次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)，阻止鳥嘌呤的從頭合成途經(jīng)，使鳥嘌呤核苷酸耗竭，進(jìn)而阻斷DNA和RNA的合成?？乖せ畹腡-淋巴細(xì)胞和B-淋巴細(xì)胞主要依懶于鳥嘌呤的從頭合成途經(jīng)，而別的細(xì)胞則可以通過補(bǔ)救途經(jīng)合成，所以MMF的特異性強(qiáng)。在體內(nèi)主要阻止T-淋巴細(xì)胞和B-淋巴細(xì)胞增生，抑制抗體

4、形成和細(xì)胞毒T細(xì)胞分裂。 2.MMF減少粘附分子的表達(dá)及其粘附作用：粘附分子通過促使淋巴細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞和靶細(xì)胞上導(dǎo)致組織受損，MMF可減少粘附分子的表達(dá)并抑制其粘附作用從而減少炎性組織中淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。 3.MMF能抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖：不論在體內(nèi)還是在體外MMF都能明顯地抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖，明顯改善系膜增殖性腎小球腎炎動(dòng)物模型的腎臟病理以及減少尿蛋白，是治療系膜增殖性腎小球腎炎的一種新

5、方法。 4.MMF能降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型--Heymann腎炎的發(fā)病率：MMF通過抑制血清抗Fx1A抗體的生成和免疫球蛋白在腎小球基底膜的沉積而降低Heymann腎炎的發(fā)病率。 5.MMF抑制狼瘡性腎炎自身抗體的表達(dá)與沉積，減少粘附分子的表達(dá)并抑制其粘附作用：MMF通過抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖抑制狼瘡性腎炎自身抗體特別是抗DNA抗體的表達(dá)，明顯減少IgG的分泌從而減少循環(huán)中免疫復(fù)合物的濃度，可明顯減輕各種免疫復(fù)合物和補(bǔ)體C3

6、在腎小球基底膜的沉積、減少腎小球腎炎的面積以及減少腎小球內(nèi)單核吞噬細(xì)胞的浸潤(rùn)、改善腎臟病理。這是MMF能延緩狼瘡性腎炎尿蛋白的發(fā)生時(shí)間、降低24小時(shí)尿蛋白、減輕腎功能的損害、延長(zhǎng)生存期和降低死亡率的主要機(jī)制。另外，MMF可減少粘附分子的表達(dá)并抑制其粘附作用從而減少炎性組織中淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞在炎癥部位的聚集和浸潤(rùn)，減輕狼瘡性腎炎的血管炎病變。同時(shí)又不改變CD4/CD8比例。 6.MMF能夠減輕血管內(nèi)皮損傷過程，對(duì)腎臟

7、血管炎性病變具有治療作用：MMF選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞的增生及淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，抑制白細(xì)胞向炎癥位點(diǎn)的募集，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞及系膜細(xì)胞還有抗增殖作用，以及通過抑制免疫分子的表達(dá)減少炎癥細(xì)胞在組織和血管的浸潤(rùn)，從而減輕了腎組織損傷，MMF還能顯著抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞、動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞、纖維母細(xì)胞的增生及血管生成作用。因此，MMF能夠減輕血管內(nèi)皮損傷過程，從而對(duì)腎臟的血管炎性病變具有治療作用。過敏性紫癜是急性毛細(xì)血管炎為主的一種變

8、態(tài)反應(yīng)性疾病，腎損害程度輕重不一，當(dāng)腎小球大量新月體形成、或毛細(xì)血管袢壞死時(shí)，激素治療效果不佳，加用MMF能及時(shí)有效地控制急性血管炎性病變，縮短病程，改善過敏性紫癜的預(yù)后。 7.霉酚酸酯具有輕微的抗病毒作用及增加抗病毒藥物(如更昔洛韋)的抗病毒性能。有資料顯示，次黃嘌呤核苷酸脫氫酶抑制劑(包括霉酚酸酯)具有廣泛的抗DNA病毒(如單純皰疹病毒I型)和RNA病毒(如黃熱病毒、流感病毒等)，甚至還具有抗人類免疫缺陷病毒的作用，其作用機(jī)

9、理可能是通過限制鳥嘌呤核苷酸的合成和阻斷逆轉(zhuǎn)錄酶的作用，阻斷HBV-DNA的合成，尤其是HBV-DNA整合入宿主細(xì)胞基因前的游離病毒的復(fù)制。這從理論上可以解決免疫抑制劑加速體內(nèi)乙肝病毒的復(fù)制而加重HBV感染的難題，使得乙型肝炎相關(guān)性腎炎或攜帶乙肝病毒的腎病綜合癥患者在應(yīng)用霉酚酸酯治療腎病的同時(shí)不增加乙肝病毒的復(fù)制。有人甚至將霉酚酸酯作為抗病毒藥物使用。 三、實(shí)驗(yàn)室研究:--驍悉抑制高脂誘導(dǎo)的兔動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化的

10、過程包括炎性反應(yīng)和免疫活性細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化，由巨噬細(xì)胞演變來的泡沫細(xì)胞以及細(xì)胞粘附分子(P-選擇素、ICAM-1等)在動(dòng)脈粥樣硬化損傷中起著重要的作用，而MMF能抑制巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)和平滑肌的增殖，抑制T和B淋巴細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡、減少抗體生成、下調(diào)單核細(xì)胞黏附分子表達(dá)、下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子(P-選擇素、ICAM-1等)以及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的表達(dá)。故MMF能延緩動(dòng)脈硬化斑的形成，減輕內(nèi)膜的增生，從而降低動(dòng)脈粥樣硬

11、化。 我們的研究表明MMF雖然不能降低高膽固醇喂養(yǎng)的兔子血清中的膽固醇、甘油三酯、極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白(VLDL+LDL)、高密度脂蛋白(HDL)濃度，但它卻能明顯抑制動(dòng)脈粥樣硬化。 四、MMF在腎小球疾病中的應(yīng)用: 1.MMF與原發(fā)性腎病綜合征：1998年Briggs等人首次報(bào)道了MMF治療原發(fā)性腎小球疾病，取得了較好的效果，作者認(rèn)為MMF能有效地減少原發(fā)性腎小球疾病的尿蛋白、浮腫和全身水腫，可減少利尿

12、劑的使用，改善低蛋白血癥和高脂血癥，減少激素的劑量，有的甚至完全撤藥。但隨后的報(bào)道對(duì)MMF對(duì)原發(fā)性腎病綜合征的療效并不一致，也缺乏雙盲對(duì)照研究。從作用機(jī)理上分析MMF作為抗代謝藥物，MMF對(duì)原發(fā)性腎病綜合征的降尿蛋白作用起效較慢，對(duì)頻繁復(fù)發(fā)的腎病綜合征不優(yōu)于其它免疫抑制劑(如CsA、CTX、雷公藤等)。但MMF的肝腎毒性極小、其它副作用也較少，又具有抑制降低高血脂狀態(tài)下的動(dòng)脈粥樣硬化的作用及輕微的抗病毒和增加抗病毒藥物(如更昔洛韋)的抗

13、病毒性能的作用。故對(duì)肝、腎功能不全、合并肝炎病毒感染或?qū)sh、CTX、雷公藤等免疫抑制劑不能耐受、重度柯興氏征的腎病綜合征患兒，可選擇MMF。 自1998年始我們對(duì)霉酚酸酯在腎小球疾病中的應(yīng)用開始關(guān)注和臨床實(shí)踐，前期對(duì)霉酚酸酯治療兒童難治性腎病臨床觀察的結(jié)果與Briggs的報(bào)導(dǎo)相似，取得了較好的近期療效。我們?cè)鴪?bào)導(dǎo)20例接受MMF治療的腎病綜合征患兒治療后1個(gè)月內(nèi)19例尿蛋白轉(zhuǎn)陰，1例尿蛋白減少，血漿白蛋白、膽固醇明顯改善，2

14、個(gè)月后血漿白蛋白、膽固醇均恢復(fù)正常；隨訪1～24個(gè)月，其中3例復(fù)發(fā)，但隨著觀察時(shí)間的延長(zhǎng)，我們認(rèn)為MMF治療原發(fā)性腎病綜合征的長(zhǎng)期療效特別是腎病綜合征的復(fù)發(fā)問題有待重新評(píng)估。 2.MMF與狼瘡性腎炎. 3.MMF與乙型肝炎相關(guān)性腎炎. 4.MMF與過敏性紫癜性腎炎. 五、毒副作用: 1.免疫抑制合并感染：從作用機(jī)理上看，MMF選擇性地抑制T、B淋巴細(xì)胞，對(duì)大多數(shù)非淋巴細(xì)胞無抑制作用，所以從理論上講

15、MMF的特異性很強(qiáng)，感染機(jī)會(huì)少。但Smith等發(fā)現(xiàn)MMF抑制抗體的生成及免疫應(yīng)答，而傳統(tǒng)的免疫抑制劑不抑制抗體的生成及免疫應(yīng)答，近來MMF致感染的問題日益受到重視，并認(rèn)為感染與劑量相關(guān)。 2.潛在的骨髓抑制作用：從理論上講，MMF選擇性地作用于T和B淋巴細(xì)胞，骨髓抑制作用小，但Hebert等報(bào)道了用MMF4年后出現(xiàn)骨髓抑制，表現(xiàn)為在19例病人中9例白細(xì)胞減少，6例貧血，5例血小板減少，作者認(rèn)為長(zhǎng)期應(yīng)用MMF的安全性與別的免疫抑制

16、劑相似，但短期MMF對(duì)骨髓抑制作用不明顯。 3.胃腸道反應(yīng)，MMF口服吸收后迅速水解為MPA，MPA對(duì)胃腸道有明顯的刺激作用，表現(xiàn)為輕度的惡心，偶有嘔吐、腹瀉，嚴(yán)重的可致胰腺炎及出血性胃炎，這些副作用多自限性，停藥后可恢復(fù)，并與劑量相關(guān)，即使如此，臨床也不主張與堿性藥物同時(shí)應(yīng)用，以免降低其藥物療效。 4.其它：肝酶上升、皮疹、腿痛/骨痛、乏力、頭痛、發(fā)熱、手足抽搐、白細(xì)胞增多、光過敏、非感染性咳嗽、腸絨毛萎縮、繼發(fā)性肺纖

17、維化。 綜上所述：霉酚酸通過特異性地阻止鳥嘌呤從頭合成途經(jīng)的限速酶一次黃嘌呤核苷酸脫氫酶而抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖和活化，減少自身抗體的表達(dá)和IgG的分泌，對(duì)自身免疫性疾病有較好的治療效果。同時(shí)可減少粘附分子的表達(dá)并抑制其粘附作用，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞、動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞、纖維母細(xì)胞的增生及血管的生成，對(duì)血管炎性病變具有治療作用。霉酚酸酯還具有輕微的抗病毒作用及增加抗病毒藥物(如更昔洛韋)的抗病毒性能及抑制高脂誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化的作