基于山楂酸光親和標(biāo)記小分子探針的設(shè)計、合成及應(yīng)用.pdf

1、應(yīng)用PAL-CC-ABPP(photoaffinity labeling click chemistry activity-based protein profiling)探針分子發(fā)現(xiàn)、研究相關(guān)的靶點(diǎn)蛋白及其功能，是藥物發(fā)現(xiàn)的重要策略之一。山楂酸具有諸多藥理活性，對抗糖尿病靶點(diǎn)糖原磷酸酶(glycogen phosphorylase, GP)和蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(protein tyrosine phosphatase1B, PTP

2、1B)均具有抑制活性。本論文圍繞基于山楂酸的光親和標(biāo)記小分子探針的設(shè)計、合成與應(yīng)用開展了以下研究工作：
　　 (1)以山楂酸為活性基團(tuán)、三氟甲基苯基二氮烯為光親和標(biāo)記基團(tuán)、聚乙二醇鏈為連接部位、疊氮乙?；鶠闈撛诘膱蟾婊鶊F(tuán)，設(shè)計、合成了探針分子Ⅰ，并通過1H-NMR、MS確認(rèn)其結(jié)構(gòu)。
　　 (2)在合成探針分子Ⅰ的基礎(chǔ)上，以直鏈烷烴鏈替代聚乙二醇鏈作為連接部位，設(shè)計、合成了基于山楂酸的探針分子Ⅱ，通過1H-NMR、MS確認(rèn)

3、其結(jié)構(gòu)。
　　 (3)以三氟甲基苯基二氮烯為光親和標(biāo)記基團(tuán)、直鏈烷烴鏈為連接部位、BODIPY為報告基團(tuán)，設(shè)計、合成了基于山楂酸的探針分子Ⅲ，通過1H-NMR、MS確認(rèn)其結(jié)構(gòu)。
　　 (4)對合成的探針分子進(jìn)行了初步的活性測試，結(jié)果表明，探針分子Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ對PTP1B的均具有抑制活性，IC50分別為13.62μM、2.30μM、2.24μM。探針分子Ⅱ、Ⅲ可用于確認(rèn)MA體內(nèi)降血糖作用的確切靶點(diǎn)。
　　 山楂酸具有