5-氟尿嘧啶氨基酸類化合物的合成及抗癌活性.pdf

1、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)是一種阻止腫瘤細(xì)胞嘧啶類核苷酸形成的抗代謝藥物，主要用于結(jié)腸癌、胃癌、肝癌等的臨床治療。但由于其半衰期短，選擇性較差，骨髓抑制和胃腸道等副反應(yīng)限制了其廣泛應(yīng)用。因此，人們一直致力于對(duì)5-FU的各種化學(xué)修飾，試圖尋求一種高效低毒的的氟尿嘧啶前藥作為抗癌藥物的先導(dǎo)化合物。
　　 氨基酸、肽類化合物對(duì)細(xì)胞及核酸具有良好的親和性，將肽鏈骨架引入到藥物分子中，有利于藥物到達(dá)細(xì)胞組織內(nèi)而

2、有效地發(fā)揮作用。為了降低5-氟尿嘧啶的毒副作用，尋找高效低毒的氟尿嘧啶肽類新藥，本論文設(shè)計(jì)并合成了不同構(gòu)型的含氟尿嘧啶氨基酸類化合物，希望通過體外抗腫瘤活性測(cè)試挖掘具有潛在抗腫瘤活性的前體藥物。
　　 以5-氟尿嘧啶為原料，一定溫度下與溴乙酸在NaOH溶液中反應(yīng)，合成中間產(chǎn)物5-氟尿嘧啶-1-基乙酸；然后在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和1-羥基苯并三氮唑(HOBt)作用下與不同的氨基酸酯縮合，

3、得到一系列的5-氟尿嘧啶-1-基，乙?；被狨ヮ惢衔?，通過控制溫度和pH水解后得到了相應(yīng)的酸；以5-氟尿嘧啶-1-基-乙?；被宜釣樵?，與4種不同構(gòu)型的氨基酸酯進(jìn)行縮合得到相應(yīng)的5-氟尿嘧啶-1-基-乙?；?甘氨酰氨基酸酯化合物，水解后得到了相應(yīng)的酸。以上所有化合物的結(jié)構(gòu)通過核磁共振、質(zhì)譜、紅外光譜等確證。
　　 對(duì)合成的化合物進(jìn)行體外抗腫瘤活性測(cè)試，并與陽性藥5-FU和前藥FT-207進(jìn)行對(duì)照?；衔锏捏w外抑制腫瘤作用

4、普遍高于FT-207，且高濃度(10-4 mol/L)下R型化合物的抑制作用普遍高于S型化合物，但濃度降低后化合物的抑制作用迅速下降，體現(xiàn)出抗腫瘤機(jī)制的復(fù)雜多變性；而化合物(R)-2-(2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸甲酯(3-3i-2)和(R)-2-(2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙酰氨基)-3-(4-羥苯基)丙酸乙酯(3-3k)對(duì)BEL-7402、