HIF--1α抑制劑YC--1對(duì)缺氧條件下U87細(xì)胞血管生成擬態(tài)的影響.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2011級(jí)博士學(xué)位論文HIF1a抑制劑YC1對(duì)缺氧條件下U87細(xì)胞血管生成擬態(tài)的影響ImpactsofHIFlainhibitortowardsvasculargenicmimicryofU87cellsunderhypoxicconditions課題來(lái)源：國(guó)家自然科學(xué)基金(項(xiàng)目編號(hào)：30901546)廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：20098030801214)學(xué)位申請(qǐng)人導(dǎo)師姓名專業(yè)名稱培養(yǎng)類型培養(yǎng)層次所在學(xué)院李建文柯以銓教

2、授神經(jīng)外科學(xué)臨床型博士第二臨床醫(yī)學(xué)院2014年3月28日廣州摘要氧氣和能量供應(yīng)。當(dāng)腫瘤細(xì)胞失控性生長(zhǎng)和增殖時(shí)，消耗了大量的營(yíng)養(yǎng)和氧氣。由于尚未及時(shí)建立有效的新生血管網(wǎng)，或新生血管網(wǎng)的結(jié)構(gòu)和功能處于異常狀態(tài)，氧的供應(yīng)遠(yuǎn)少于氧的需求，腫瘤細(xì)胞處于急性(灌注缺乏)或慢性(彌漫障礙)缺氧狀態(tài)。而缺氧狀態(tài)下，由于多種分子的作用，進(jìn)一步影響了腫瘤細(xì)胞的增殖、新生血管形成、凋亡等生物學(xué)行為。目前發(fā)現(xiàn)，這些分子主要包括有缺氧誘導(dǎo)因子1et(HIF1a)

3、、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、整合素、鈣粘連素、免疫球蛋白類粘附分子、選擇素、抗凋亡蛋白等。缺氧狀態(tài)下，這些分子也參與了腫瘤細(xì)胞VM的形成，包括有HIF1a、MMPs、VEGF、Bcl2等。研究發(fā)現(xiàn)，HIF1a參與多種實(shí)體腫瘤VM的管道形成，主要通過(guò)以下途徑：(1)HIF1a能夠調(diào)控EphA2／P13KfMMPs信號(hào)途徑影響VM形成。張?jiān)娢涞葘?duì)人眼葡萄球黑色素瘤VM形成過(guò)程研究中，發(fā)現(xiàn)在缺氧環(huán)境下，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)HIF1a，可上調(diào)MMP2

4、和MMP9分子表達(dá)，降解ECM，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和VM形成；(2)HIF1a還能夠受到P13K／AKT／mTOR信號(hào)通路的影響參與調(diào)控VM的形成。有研究發(fā)現(xiàn)mTOR特異性抑制劑雷帕霉素能夠抑制卵巢癌細(xì)胞中的HIF1a，提示雷帕霉素通過(guò)調(diào)控P13K／AKY／mTOR及HIF1a途徑影響VM形成。由此可見(jiàn)，HIF1q在VM形成過(guò)程中扮演了非常重要的角色，對(duì)HIF1a的深入研究及多靶點(diǎn)聯(lián)合抑制HIF1a將是我們未來(lái)抗血管生成擬態(tài)形成的重要研究

5、方向。B細(xì)胞淋巴瘤／白血病2分子(Bcelllymphoma2，Bcl2)也被證實(shí)影響人眼葡萄球黑色素瘤細(xì)胞VM形成。實(shí)驗(yàn)顯示，缺氧微環(huán)境中Bcl2與VEGF表達(dá)上調(diào)；當(dāng)沉默Bcl2后，VEGF表達(dá)明顯下調(diào)，VM形成明顯受抑制。因此，Bcl2也可能是抑制腫瘤細(xì)胞VM形成的靶點(diǎn)。近年來(lái)，有學(xué)者報(bào)道了缺氧對(duì)腦膠質(zhì)瘤VM管道形成的影響。2011年張熙等發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞SHG44在缺氧條件下形成的血管生成擬態(tài)中，VEGF、EphA2、MMP2、M