新型異維A酸和青霉烯二茂鐵衍生物的合成及其生物活性的研究.pdf

1、二茂鐵及其衍生物以其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和由此所具有的特殊的物理、化學(xué)性質(zhì)而迅速地占據(jù)了有機(jī)金屬化學(xué)領(lǐng)域的前沿,并成為現(xiàn)代化學(xué)的重要研究課題之一。由于二茂鐵的特殊結(jié)構(gòu)使其不僅具有芳香性、親脂性、穩(wěn)定性、低毒性及氧化還原的可逆性,而且,分子中所含鐵原子還可以作為提供生物體內(nèi)鐵元素的來源。因此,二茂鐵衍生物的生物和生理活性的研究受到了科學(xué)家們的極大關(guān)注,如抗腫瘤、抗貧血、殺菌、殺蟲、抗炎和抗瘧疾等,它已成為金屬有機(jī)化學(xué)的熱門領(lǐng)域之一。本論文的主要

2、內(nèi)容是研究了新型異維A酸和青霉烯二茂鐵衍生物的合成方法和生物活性,并考察了它們的構(gòu)效關(guān)系。
　　 異維A酸在脊椎動(dòng)物的生長(zhǎng)、發(fā)育、促進(jìn)細(xì)胞分化、胚胎發(fā)育、視覺、以及繁殖等過程中發(fā)揮了十分重要的作用,此外,它還可抑制腫瘤的發(fā)生及癌細(xì)胞的繁殖和擴(kuò)散。遺憾的是,藥理學(xué)劑量的異維A酸又同時(shí)具有較強(qiáng)的毒性。為降低異維A酸的毒副作用并提高其癌細(xì)胞毒活性以及增加其在生物體內(nèi)的吸收,本文結(jié)合本實(shí)驗(yàn)室前期工作的特點(diǎn),設(shè)計(jì)并合成了一系列新型異維A酸

3、二茂鐵基酯類衍生物(25-32),開展了下面三方面的工作:
　　 1.本文系統(tǒng)地考察了該酯化反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)與其他酯化方法相比較,Mitsunobu反應(yīng)在該類衍生物的合成過程中具有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn):(1)反應(yīng)條件溫和,在合成過程中只需室溫而不會(huì)改變異維A酸的構(gòu)型:(2)反應(yīng)時(shí)間較短,一般只需2h;(3)產(chǎn)率較高,均在70％以上;(4)主產(chǎn)物容易分離,它與副產(chǎn)物的極性相差較遠(yuǎn)。而本實(shí)驗(yàn)室傳統(tǒng)的DCC/DMAP方法卻存在產(chǎn)物難分離,反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)

4、且反應(yīng)不充分的難題。
　　 2.為了考察異維A酸二茂鐵基酯類衍生物結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系,本文需要合成一些含羥基的單取代芳基二茂鐵衍生物(23,24),而傳統(tǒng)的合成方法存在很多的弊端和不足。作者改進(jìn)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng),通過比較得到了最佳的反應(yīng)條件,選用容易制備的二茂鐵硼酸與各種芳基三氟甲磺酸酯進(jìn)行偶聯(lián)成功地合成了一系列單取代的芳基二茂鐵衍生物(47-56),產(chǎn)率都在80％以上。然后作者還將該反應(yīng)條件成功地應(yīng)用于二茂鐵硼酸和烯基三氟甲

5、磺酸酯的偶聯(lián),合成了烯基二茂鐵衍生物(57-60)?？傊?改進(jìn)的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率較高、后處理容易、官能團(tuán)容忍性好以及立體選擇性好這些優(yōu)點(diǎn)。
　　 3.本文采用MTT法測(cè)試了這類衍生物對(duì)肺癌細(xì)胞(A549)、肝癌細(xì)胞(BEL7404)和舌癌細(xì)胞(Tca)的細(xì)胞毒活性。生物活性結(jié)果顯示,引入二茂鐵基團(tuán)后的異維A酸二茂鐵衍生物均具有一定的抗癌活性,且它們的癌細(xì)胞毒活性均強(qiáng)于原料異維A酸,經(jīng)過比較發(fā)現(xiàn)化合物25

6、的抗癌效果最佳。同時(shí)作者還發(fā)現(xiàn)二茂鐵上碳鏈的長(zhǎng)短以及苯環(huán)上的電子效應(yīng)對(duì)該類衍生物的活性都存在一定的影響。
　　 青霉烯類是新發(fā)展的一類非典型的β-內(nèi)酰胺類抗生素,其抗菌譜廣,抗菌活性強(qiáng),對(duì)需氧菌與厭氧菌有良好的抗菌作用。但已有的具有抗菌和抑酶活性的青霉烯穩(wěn)定性較差,在體內(nèi)易被代謝,有的可產(chǎn)生低分子硫化合物,有惡嗅,血藥濃度半衰期較短,而且它們對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)都幾乎無活性。為尋求新的高效、廣譜和穩(wěn)定的抗MRS

7、A青霉烯化合物,本文利用二茂鐵基團(tuán)對(duì)青霉烯類化合物母體結(jié)構(gòu)的C-2位進(jìn)行修飾,設(shè)計(jì)并合成了一系列新型青霉烯二茂鐵衍生物(84a-84h),開展了下面幾方面的工作:
　　 1.由于4-AA是合成青霉烯的關(guān)鍵中間體,為合成新型青霉烯二茂鐵衍生物,本文開發(fā)了一條4-AA的高效合成路線。這條路線具有以下幾個(gè)特點(diǎn):(1)將6,6-二溴-1β-青霉烷酸甲酯亞砜(67)做為關(guān)鍵中間體參與羥醛縮合,立體專一性地引入羥乙基基團(tuán)得到β(8R)構(gòu)型的

8、產(chǎn)物(68)。(2)利用鋅粉在醋酸銨四氫呋喃水溶液中對(duì)化合物(68)進(jìn)行脫溴,只得到了反式構(gòu)型的產(chǎn)物(69)。該方法提高了質(zhì)量及收率。(3)通過2-巰基苯并噻唑作為捕捉劑對(duì)亞砜化合物(70)進(jìn)行1位硫上開環(huán),保持了原構(gòu)型。(4)利用硼氫化鈉對(duì)二硫化物(71)進(jìn)行還原,接著甲基化得到甲硫醚(72)。(5)在中性磷酸鹽緩沖液中用高錳酸鉀脫去化合物72氮原子上的保護(hù)基,避免了硫醚的氧化。(6)利用NBS和醋酸對(duì)甲硫醚(73)進(jìn)行氧化引入乙酰氧

9、基合成4-AA,該方法避免了重金屬鹽的使用,并且產(chǎn)率較高。總之,我們開發(fā)的這條路線立體選擇性非常好,各步產(chǎn)率都比較高,反應(yīng)條件溫和,原輔料廉價(jià)且安全無毒,所得產(chǎn)品4-AA質(zhì)量?jī)?yōu)良,光學(xué)純度在99％以上,總產(chǎn)率達(dá)到30％。它具有良好的工業(yè)化開發(fā)前景。
　　 2.在關(guān)鍵的Wittig反應(yīng)中本文選擇異丁醇作溶劑在較低溫度下(60℃)、在較短時(shí)間內(nèi)以較高產(chǎn)率得到了環(huán)化產(chǎn)物。然后作者使用廉價(jià)的酸性氟化銨和醋酸鈀分別對(duì)羥基和羧基進(jìn)行有效地去

10、保護(hù)。這些方法簡(jiǎn)單實(shí)用,產(chǎn)率較高,可重復(fù)性好,是合成這類化合物較好的方法。
　　 3.最后本文采用NCCL提出的標(biāo)準(zhǔn)瓊脂平皿二倍稀釋法對(duì)所合成的目標(biāo)化合物(84a-84h)進(jìn)行最小抑菌濃度(MIC)測(cè)定。測(cè)試它們對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌(MRSA)等細(xì)菌的抑菌活性。結(jié)果表明,相比法羅培南,化合物84a-84h都具有較好的抗MRSA抑菌活性,其中含有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物84h具有最好的抑菌活性,同時(shí)作者也經(jīng)過比較分析得到了它們的構(gòu)效