治療劑量的CsA、FK506及Rapa對獨腎模型大鼠心臟、血壓及血細胞的影響.pdf

1、目的:觀察治療劑量環(huán)孢素A(cyclosporin A，CsA)、他克莫司(tacrolimus，FK506)和雷帕霉素(rapamycin，Rapa)對獨腎模型大鼠心肌酶譜、心臟組織病理及超微結構、血壓及心率、血細胞的影響，并了解 CSA、FK506與地爾硫卓(Dil)聯(lián)用后，上述影響有無變化。
　　方法:按公式將人腎移植術后 CsA、FK506、Rapa的首劑治療劑量換算為大鼠的用藥劑量。56只獨腎模型SD大鼠隨機分為正常組、

2、對照組、CsA組(25 mg·kg-1·d-1)、FK506組(0.8mg·kg-1·d-1)、Rapa組(0.2 mg·kg-1·d-1)及 CsA＋Dil(diltiazem，Dil)組(25 mg·kg-1·d-1＋8mg·kg-1·d-1)、FK506＋Dil組(0.8 mg·kg-1·d-1＋8mg·kg-1·d-1)，每組8只。所有大鼠實驗前均稱重，實驗過程中稱重2次/周，根據體重變化調整藥物劑量。給藥8周后，用袖套式鼠尾血

3、壓計測量各組大鼠的血壓（收縮壓、舒張壓），同時記錄心率；乙醚麻醉下抽取血液，檢測血液中CK、CK-MB、LDH、AST等心肌酶指標及RBC、WBC、HGB、PLT、HCT、MCV、MCH、BASO＃、EOS＃、NEUT＃、LYM＃等血細胞指標；觀察各組大鼠心臟組織的病理學(HE染色)及超微結構(透射電鏡)變化。
　　結果:
　　1、實驗至第8周，正常組與對照組大鼠所有血壓（收縮壓及舒張壓）、心率、心肌酶（CK、CK-MB、L

4、DH、AST）及血細胞指標（RBC、WBC、HGB、PLT、HCT、MCV、MCH、BASO＃、EOS＃、NEUT＃、MONO＃、LYM＃等）的比較均無明顯差異(P＞0.05)。
　　2、實驗前各組大鼠之間體重差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。
　　3、CsA組及Rapa組的收縮壓值高于正常組、對照組、FK506組、CsA＋Dil組及FK506＋Dil組，且CsA組與Rapa組分別同正常組、對照組、FK506組、CsA＋Di

5、l及FK506＋Dil組各組的比較差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；CSA組的升高收縮壓的程度大于Rapa組，且二者比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；CsA組、Rapa組及FK506組的舒張壓值均高于正常組、對照組、CsA＋Dil組及FK506＋Dil組，且前三者分別同后四組各組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；FK506組的舒張壓值高于CsA組，但差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，FK506組的舒張壓值高于Rapa組，且

6、差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；CsA組舒張壓值高于Rapa組，但差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。
　　4、CsA組和FK506組的心率較正常組、對照組、Rapa組、CsA＋Dil組及FK506＋Dil組增快，且 CsA組和FK506組分別與后五組各組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；CsA組的心率較FK506組增快，但二者比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。
　　5、CsA組CK、CK-MB、LDH值均高于其他

7、各組，且CsA組分別同后六組各組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；CsA組和CsA＋Dil組AST值較正常組、對照組、FK506組、Rapa組及 FK506＋Dil組升高，前二者分別與后五者各組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；CsA組AST值較CsA＋Dil組增高，但二者差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。
　　6、CsA組及FK506組RBC、HGB值分別較其他各組減少，且比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；FK5

8、06組 HGB較 CsA組偏低，二者比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；CsA組及 Rapa組 PLT較正常組、對照組、FK506組、CsA組+Dil組及FK506+Dil組減少，但CsA與后五者比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；CsA組及FK506組WBC較其他五組明顯增多，且CsA組及FK506組WBC分別同后五組各組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；CsA組WBC較FK506增多，且二者比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.0

9、5）。
　　7、光鏡下組織病理學改變：CsA組心肌出現不同程度損傷：心肌細胞腫脹，心肌橫紋模糊，胞漿呈嗜酸性顆粒樣變性，核周空泡樣變性較明顯，偶見玻璃樣變瘢痕形成；部分大鼠表現為心內膜及瓣膜粘液變性，腱索末端凝固性壞死。Rapa組、FK506組、CsA＋Dil組及 FK506＋Dil組心肌病理基本同正常組及對照組，僅少數細胞核周見空泡樣變性；其中Rapa組、CsA＋Dil組及FK506＋Dil組可見間質血管輕度擴張。
　　8

10、、電鏡下超微結構改變：CsA組大鼠超微結構表現如下：肌纖維有排列整齊的Z線，肌膜連續(xù)完整，部分肌原纖維輕度溶解，細胞核橢圓居中，閏盤連接緊密，肌漿網輕度擴張，線粒體嵴輕度疏松變。
　　結論：
　　1、治療劑量CsA對大鼠的血壓（包括收縮壓及舒張壓）有明顯的升高作用， Rapa也會輕度升高血壓（收縮壓及舒張壓），FK506僅升高舒張壓，上述三種藥物，以CsA對血壓的影響最大，CsA和FK506聯(lián)用鈣離子拮抗劑后，血壓將至正常水

11、平。因而，合并高血壓病的患者，適合選用對血壓影響較小的以Rapa或FK506為基礎的免疫抑制方案或聯(lián)用鈣通道拮抗劑。
　　2、治療劑量CsA及FK506會不同程度增快大鼠的心率，因而對存在竇性心動過速、心房顫動、心房撲動、心室顫動及心室撲動等心律失常的腎移植患者，適宜選對心律影響較小的以Rapa為基礎的免疫抑制方案。
　　3、治療劑量CsA會引起CK、CK-MB、LDH及AST等心肌酶的升高，且光鏡及電鏡提示病理組織及超微結

12、構均發(fā)生不同程度的損傷，若患者若合并冠心病、病毒性心肌炎、肥厚性心肌病等心肌病等，需盡量避免使用以CsA為基礎的免疫抑制方案，適宜選擇以FK506或Rapa為基礎的免疫抑制方案。
　　4、CsA及FK506會導致RBC、HGB減少；CsA會造成PLT減少；CsA及FK506會引起白細胞增多，前者以淋巴細胞數量為主，后者以單核細胞為主；Rapa、CsA+Dil及 FK506+Dil會導致中性粒細胞減少。在應用上述藥物時我們需留意相關