長(zhǎng)托寧在急性肺損傷中肺保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、研究證實(shí)，心臟外科體外循環(huán)(cardioputmonary bypass，CPB>手術(shù)后急性肺損傷(acute lung injury，ALI)的發(fā)生是臨床較為常見(jiàn)的危重癥。臨床上莨菪堿類(lèi)藥物(山莨菪堿，654-2)用于治療ALI已有大量報(bào)道，其防治ALI的作用己得到確認(rèn)。但是山莨菪堿對(duì)M膽堿受體無(wú)選擇性，對(duì)M1、M2、M3亞型受體均有明顯親和力，治療劑量使用常使心率明顯增快，不利于術(shù)后心功能的恢復(fù)，尤其是CABG術(shù)后患者。 長(zhǎng)

2、托寧(鹽酸戊乙奎醚)是我國(guó)近年來(lái)研制的新型抗膽堿藥物，具有選擇性M1、M3受體拮抗作用，而對(duì)M2受體無(wú)明顯作用，可有效避免山莨菪堿因缺乏M受體亞型選擇性所致的心動(dòng)過(guò)速與阻斷突觸前膜M2受體調(diào)節(jié)功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐均證實(shí)，在ALI時(shí)，急性肺微循環(huán)障礙的始動(dòng)因素是體內(nèi)大量乙酰膽堿釋放，使肺血管持續(xù)痙攣。研究提示長(zhǎng)托寧能減輕血管痙攣，改善微循環(huán)及拮抗缺血再灌注損傷。因而我們推測(cè)CPB術(shù)后繪予長(zhǎng)托寧在臨床預(yù)防ALI的發(fā)生方面可能有更好的臨床

3、耐受性。目的本研究擬通過(guò)建立內(nèi)毒素誘導(dǎo)的大鼠急性肺損傷模型，來(lái)探討鹽酸戊乙奎醚在急性肺損傷中的保護(hù)作用。從而為臨床CPB手術(shù)圍術(shù)期應(yīng)用鹽酸戊乙奎醚來(lái)預(yù)防急性肺損傷的發(fā)生提供實(shí)驗(yàn)和理論依據(jù)。材料和方法30只Wistar大鼠(180-240 g)按隨機(jī)數(shù)字法分為3組；(1)對(duì)照組：尾靜脈注射大腸桿菌LPS；(2)長(zhǎng)托寧組：尾靜脈注射大腸桿菌LPS后即刻推注長(zhǎng)托寧0.02 mg/kg；(3)山莨菪堿組：尾靜脈注射大腸桿菌LPS后即刻推注山莨菪

4、堿2 mg/kg。以上各組均在注入LPS、長(zhǎng)托寧或山莨菪堿后6小時(shí)，測(cè)定肺含水量、濕/干重(W/D)比值；獲取各組大鼠支氣管肺泡灌洗液，采用ELlSA法測(cè)定灌洗液上清中腫瘤壞死因子α(TNF0-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)和白細(xì)胞對(duì)3組大鼠的支氣管肺泡灌洗液上清進(jìn)行EILISA測(cè)定結(jié)果分。(1)腫瘤壞死因子α水平：山莨菪堿組(217.3±38.1 ng/l)和長(zhǎng)托寧組(179.2±40.1ng/l)的腫瘤壞死因子α水平水平均明顯低于對(duì)

5、照組(298.4±57ng/l)，兩組比較差異有顯著性(P<0.05)；山莨菪堿組和長(zhǎng)托寧組兩組間腫瘤壞死因子α水平比較，長(zhǎng)托寧組腫瘤壞死因子α水平要明顯低于山莨菪堿組，兩組比較差異有顯著性(P<0.05);(2)白細(xì)胞介素6水平:山莨菪堿組(451.3±114.2 ng/l)和長(zhǎng)托寧組(302.7±101.8ng/l)的自細(xì)胞介素6水平均明顯低于對(duì)照組(711.9±162.7 ng/l)，兩組比較差異有顯著性(P<0.05)；山莨著堿

6、組和長(zhǎng)托寧組兩組間白細(xì)胞介素6水平比較，長(zhǎng)托寧組白細(xì)胞介索6水平要明顯低于山莨菪堿組，兩組比較差異有顯著性(P<0.05)；(3)自細(xì)胞介素lβ水平：山莨菪堿組(108.7±21.7 ng/l)和長(zhǎng)托寧組(90.2±19.3 ng/l)的白細(xì)胞介素1β水平均明顯低于對(duì)照組(147.4±38.5ng/l)，兩組比較差異有顯著性(P<0.05)；出莨菪堿組和長(zhǎng)托寧組兩組間白細(xì)胞介素1β水平比較，長(zhǎng)托寧組白細(xì)胞介素1β水平要明顯低于山莨菪堿組

7、,兩組比較差異有顯著性(P<0.05)。 對(duì)3組大鼠肺含水量、濕/干重(W/D)比值進(jìn)行測(cè)定結(jié)果顯示相對(duì)于對(duì)照組(4.52±0.50)，山莨菪堿組(4.09±0.30)和長(zhǎng)托寧組(3.82±0.27)能明顯降低ALI大鼠肺含水量、肺濕/干重比值，兩組比較差異有顯著性(P<0.05)；而長(zhǎng)托寧組ALI大鼠肺含水量、肺濕/干重比值要明顯低于山莨菪堿組，兩組比較差異有顯著性(P<0.05)。結(jié)論1.長(zhǎng)托寧能顯著降低內(nèi)毒素性急性肺損傷大

8、鼠支氣管肺泡灌洗液中細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α、自細(xì)胞介素6和自細(xì)胞介素lβ水平。說(shuō)明長(zhǎng)托寧能抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)ALI的肺部炎癥反應(yīng)。 2。相對(duì)于山莨菪堿，長(zhǎng)托寧能更顯著地降低內(nèi)毒素性急性肺損傷大鼠支氣管肺泡灌洗液中細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α、白細(xì)脆介素6和白細(xì)胞介素1β水平，提示長(zhǎng)托寧能通過(guò)阻斷細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的失控性釋放來(lái)更有效地抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)ALI的肺部炎癥反應(yīng)。 3.山莨菪堿、長(zhǎng)托寧能顯著降低ALI大鼠肺含水量、肺濕/干重