脂環(huán)仲胺催化醛的Aldol反應(yīng)研究.pdf

1、不對稱羥醛縮合反應(yīng)是有機合成中立體選擇性地形成碳碳鍵的最重要方法之一。近年來，有機小分子已經(jīng)被證實可以有效地催化醛酮的直接羥醛縮合反應(yīng)。迄今為止，反應(yīng)底物醛的選擇范圍依然狹小，有關(guān)高活性醛或含官能團(tuán)的醛的羥醛縮合反應(yīng)的研究很少，而此類羥醛縮合反應(yīng)產(chǎn)物是一類多官能團(tuán)化合物，應(yīng)用廣泛。在本論文中，我們研究了在脂環(huán)仲胺催化下脂肪醛酮與高活性醛或3-鄰苯二甲酰亞胺基丙醛間的交叉羥醛縮合反應(yīng)。 鑒于α-三氯甲基醇是應(yīng)用廣泛的中間體，其中

2、-三氯甲基- -羥基醛能容易地轉(zhuǎn)化成生物活性的化合物與天然產(chǎn)物，論文第二章研究了三氯乙醛與簡單脂肪醛間的交叉羥醛縮合反應(yīng)。通過篩選反應(yīng)溶劑與有機催化劑發(fā)現(xiàn)哌啶和L-脯氨酰胺可以有效催化交叉羥醛縮合，并抑制了脂肪醛的自身縮合反應(yīng)。事實上，等摩爾的簡單脂肪醛與三氯乙醛在30％的哌啶催化下反應(yīng)能獲得產(chǎn)率高達(dá)87％的 -三氯甲基- -羥基醛118。另外，L-脯氨酰胺催化的反應(yīng)，除了可以獲得產(chǎn)率高達(dá)95％的118，其ee值最高也可達(dá)到88％。利

3、用酵母直接還原手性118a（ee值80％）可得到更高對映選擇性的1,3-二醇化合物122a（ee值高達(dá)95％）。 由于 -三氟甲基醇化合物在藥物以及功能材料等領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用,建立其有效的合成方法已成為人們關(guān)注的一個課題。 -三氟甲基- -羥基酮的合成一般是通過酮預(yù)先形成的烯胺或烯醇硅醚與三氟乙醛乙基半縮醛反應(yīng)得到。論文第三章主要探討了脂環(huán)仲胺催化下三氟乙醛乙基半縮醛與脂肪醛酮的直接羥醛縮合反應(yīng)。首先，以三氟乙醛乙基半縮醛與環(huán)己酮

4、的直接羥醛縮合反應(yīng)為模型，通過GC跟蹤反應(yīng)過程，考查了各脂環(huán)仲胺的催化活性及反應(yīng)歷程。結(jié)果表明，四氫吡咯的催化效果最好，催化活性明顯高于哌啶。同時還觀察到：1）、四氫吡咯與三氟乙醛乙基半縮醛幾乎完全形成氨基半縮醛，氨基半縮醛在羥醛縮合反應(yīng)的初期含量不變，其含量在三氟乙醛乙基半縮醛消失后才緩慢下降；2）、羥醛縮合產(chǎn)物138b的anti/syn的比值隨時間變化，在反應(yīng)的初期產(chǎn)物以anti為主，而到反應(yīng)的末期則是syn產(chǎn)物為主；3）、反應(yīng)過程

5、中四氫吡咯可以與酮反應(yīng)生成的烯胺中間體不過其濃度相當(dāng)?shù)牡?。通過分析上述實驗結(jié)果，我們認(rèn)為烯胺的形成速率是羥醛縮合反應(yīng)進(jìn)行的決速步。 不僅環(huán)酮及直鏈脂肪酮而且芳香酮及脂肪醛都可以在四氫吡咯催化下與三氟乙醛乙基半縮醛順利進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)，并都得到良好產(chǎn)率的羥醛縮合產(chǎn)物。經(jīng)比較所有使用的酮，發(fā)現(xiàn)環(huán)戊酮的活性最高，而有意思的是，低催化活性的哌啶也能催化高反應(yīng)活性的環(huán)戊酮與三氟乙醛乙基半縮醛順利進(jìn)行直接羥醛縮合反應(yīng)。最后，初步研究了L-脯

6、氨酰胺催化下三氟乙醛乙基半縮醛與環(huán)己酮的不對稱羥醛縮合反應(yīng)，羥醛縮合產(chǎn)物138b能以92％的產(chǎn)率獲得，其對映選擇性達(dá)到88％。 鑒于L-脯氨酰胺催化三氯乙醛及三氟乙醛乙基半縮醛的直接羥醛縮合反應(yīng)可獲得高對映選擇性的產(chǎn)物，是否也能有效催化同為高活性醛的乙醛酸酯與脂肪醛酮間的反應(yīng)？論文第四章對此進(jìn)行了探索。考慮到乙醛酸酯與α位有取代基的脂肪醛的直接交叉羥醛縮合反應(yīng)未見報道，并且產(chǎn)物容易衍生得到泛內(nèi)酯、泛內(nèi)酰胺，我們重點研究了在L-脯

7、氨酰胺催化下乙醛酸芐酯與異丁醛間的不對稱交叉羥醛縮合反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)能以93％的高產(chǎn)率得到ee值為52％的羥醛縮合產(chǎn)物151。通過一步還原氨化，151很容易的轉(zhuǎn)化成藥物中間體N-苯基泛內(nèi)酰胺。 論文第五章研究了L-脯氨酸催化 -氨基醛的不對稱羥醛縮合反應(yīng)，并在此基礎(chǔ)上建立了一種合成光學(xué)活性的雙環(huán)哌啶化合物的方法。首先，詳細(xì)研究了L-脯氨酸催化下3-鄰苯二甲酰亞胺基丙醛與丙酮及環(huán)酮間的不對稱交叉羥醛縮合及Mannich反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)與環(huán)酮的

8、反應(yīng)可以得到產(chǎn)率良好的交叉羥醛縮合產(chǎn)物171，其ee值都高于99％。通過對路線及反應(yīng)條件的篩選，最佳合成雙環(huán)哌啶化合物176的方法是：羥醛縮合產(chǎn)物171先用過量的硼氫化鈉還原，再在醋酸中回流，獲得的氨基醇直接與苯甲酰氯反應(yīng)，得到氨基選擇性被保護(hù)的化合物180，所得180與對甲苯磺酰氯反應(yīng)選擇性地磺?；玫交衔?81，隨后181用氫化鈉處理后得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物182，化合物182在氫氧化鈉水溶液中回流水解得到雙環(huán)哌啶化合物176，四步總產(chǎn)率