MMR與以伊立替康為基礎化療的轉移性結腸癌的療效及預后的相關性.pdf

1、目的:錯配修復(mismatch repair，MMR)基因與結腸癌的發(fā)生關系密切，是結腸癌化療的潛在預測因子。本研究旨在探討結腸癌MMR狀態(tài)與伊立替康（CPT-11）敏感性之間的關系，明確MMR對一線接受CPT-11為化療基礎的轉移性結腸癌的療效預測及預后作用。
　　方法:入組184例轉移性結腸癌患者，他們均接受以CPT-11為化療基礎的一線治療。隨訪3年無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。免疫組化法確定MMR狀態(tài)，分析它

2、與患者的臨床病理特征之間的關系;Cox比例風險回歸模型篩選和評估對預后的獨立影響因素;生存曲線采用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗。
　　培養(yǎng)結腸癌細胞系HCT-116和SW480，通過hMLH1基因過表達和沉默構建兩組MMR基因正常表達(pMMR)和MMR基因表達缺失(dMMR)相對照的細胞。檢測各組細胞內胸苷酸合成酶(TS)的表達水平。MTT法檢測CPT-11對各組細胞的抑制率，采用ANOVA和SNK檢驗法評估

3、IC50的變化。并在不同濃度CPT-11作用后繼續(xù)培養(yǎng)24小時，使用定量蛋白印跡(western blotting)和聚合酶鏈式反應(qPCR)法檢測細胞內TS表達水平變化。所有檢驗方法均為雙側分布，并且認為當p＜0.05時才具有統(tǒng)計學意義。
　　結果:MMR蛋白表達缺失率約為18.5％，在近端結腸（P=0.005）或低分化組織(P=0.018)中常見。
　　pMMR患者的疾病控制率(DCR)為66.2％，dMMR為84.8

4、％，差異有統(tǒng)計學意義(p=0.037)。dMMR患者的平均PFS為8.6個月(95％CI7.1-10.0個月)，pMMR為6.6個月(95％CI6.0-7.3個月)，差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.018)。dMMR和pMMR的平均OS分別為17.5個月(95％CI16.7-18.3個月)和18.7個月(95％CI17.0-20.4個月)，但無統(tǒng)計學差異(p=0.246)。
　　dMMR結腸癌細胞（SW480-shRNA-hMLH1、

5、HCT-116hMLH1Vector）對CPT-11更敏感。CPT-11作用后，細胞內TS的表達水平均較未經CPT-11處理組有所下降，并且在dMMR細胞中下降更顯著，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。
　　結論:MMR在結腸癌組織中表達缺失，dMMR好發(fā)于近端結腸，低分化組織中，與TS表達水平無相關性。dMMR是轉移性結腸癌患者一線接受CPT-11為基礎化療的良好的療效預測因子。dMMR結腸癌細胞系對CPT-11更敏感。CPT