Bcl-2蛋白抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與初步活性研究.pdf

1、惡性腫瘤是威脅人類健康的重大疾病之一，該類疾病不僅死亡率高，而且臨床上缺乏非常有效的治療手段。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的發(fā)生是細(xì)胞增殖與凋亡失衡所致，調(diào)控細(xì)胞凋亡成為了當(dāng)今抗腫瘤藥物研究的一個(gè)熱點(diǎn)。細(xì)胞凋亡是指細(xì)胞在發(fā)育的一定階段出現(xiàn)的正常選擇性死亡，由于其啟動(dòng)和進(jìn)程均受一定程序的控制，故也稱程序性死亡。正常的凋亡對(duì)于多細(xì)胞有機(jī)體的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)有著重要的作用，過度或者不足的凋亡會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的病理后果。例如，研究發(fā)現(xiàn)過度的凋亡與神經(jīng)退行性疾病等有

2、關(guān)；而凋亡受到抑制則與腫瘤等疾病的產(chǎn)生有關(guān)。因此深入了解凋亡過程的調(diào)控機(jī)制，將為許多腫瘤等重大疾病的治療提供新的方案或有效藥物。
　　 細(xì)胞凋亡有兩條通路，即線粒體調(diào)控途徑和死亡受體通路。調(diào)控細(xì)胞凋亡通路的因素很多，通常認(rèn)為主要與線粒體、Caspase家族和B-細(xì)胞淋巴瘤-2(Bcl-2)蛋白家族有關(guān)。Bcl-2蛋白是重要的細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子，主要在線粒體凋亡通路中發(fā)揮作用。Bcl-2蛋白家族按功能可分為兩種，一種是促凋亡蛋白，另

3、一種是抗凋亡蛋白。這兩種蛋白在功能上相互影響，共同決定著細(xì)胞凋亡的進(jìn)程，很大程度上，二者之間相對(duì)平衡決定了細(xì)胞的命運(yùn)。研究發(fā)現(xiàn)，Bel-2蛋白家族中的很多抗凋亡蛋白成員（如Bd-2和Bcl-xl等）在許多惡性腫瘤（例如乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、急慢性白血病等）中過度表達(dá)、甚至還影響到腫瘤細(xì)胞對(duì)化療和放療的敏感性。如果抑制腫瘤細(xì)胞中這些過度表達(dá)的抗凋亡蛋白，將對(duì)腫瘤的治療具有重大意義。因此Bcl-2蛋白抑制劑已成為當(dāng)前抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)

4、。
　　 目前已報(bào)道的Bcl-2蛋白抑制劑有HA14-1，ABT-737，BH3Is和WL-276等，有些已經(jīng)進(jìn)入臨床研究。其中WL-276是近年來新近發(fā)現(xiàn)的繞丹寧類似物。我們基于Bcl-2蛋白靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)（通過對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的Bcl-2蛋白結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2蛋白表面的活性位點(diǎn)是一個(gè)狹長的疏水空腔）和WL-276為骨架，設(shè)計(jì)、合成了一系列新的繞丹寧衍生物。共合成33個(gè)新化合物，其中新中間體11個(gè)，目標(biāo)化合物22個(gè)。本論文對(duì)合成