下丘腦-垂體-腎上腺軸功能評(píng)估的研究.pdf

1、第一部分庫(kù)欣綜合征的定性和病因診斷分析
　　研究目的:研究在庫(kù)欣綜合征(CS)定性和病因診斷中各種試驗(yàn)的診斷價(jià)值和切點(diǎn)選擇，以摸索、建立和驗(yàn)證適用于我院的診斷標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)適用于中國(guó)人群的CS診斷標(biāo)準(zhǔn)的建立。
　　研究方法:入選2011年1月到2013年11月就診于我院內(nèi)分泌科，因疑似或有待排除CS而入院進(jìn)一步診療，并最終獲明確診斷的患者。所有病人根據(jù)CS診治指南接受定性、病因診斷檢查。庫(kù)欣病(CD)診斷標(biāo)準(zhǔn)為獲得手術(shù)病理結(jié)果證

2、實(shí)，或盡管未獲得病理證實(shí)但在術(shù)后或放療后臨床及生化指標(biāo)獲得緩解;異位ACTH綜合征(EAS)及腎上腺來源CS診斷由相應(yīng)組織病理結(jié)果證實(shí)。經(jīng)一系列篩查試驗(yàn)及隨訪最終排除CS的患者，納入非CS組?；仡櫺苑治銎涓黜?xiàng)檢查結(jié)果并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
　　研究結(jié)果:共計(jì)90例CS（71例CD，16例腎上腺來源CS，3例EAS）和42例非CS患者納入本研究。
　　CS定性診斷指標(biāo):1、24h尿游離皮質(zhì)醇(24h-UFC)診斷CS的最佳切點(diǎn)為11

3、6.27μg/24h（敏感度95.6％，特異度90.9％，AUC0.986）;我院正常值上限129.13μg/24h為診斷切點(diǎn)，敏感度92.1％，特異度90.9％。2、以午夜血皮質(zhì)醇(F0am)與晨8點(diǎn)血皮質(zhì)醇(F8am)比值診斷CS的最佳切點(diǎn)為55.6％（敏感性97.8％，特異性84.2％，AUC0.943）。3、F0am診斷CS最佳切點(diǎn)10.11μg/dl（敏感性93％，特異性100％，AUC0.994）;以5μg/dl和7.5μg

4、/dl為切點(diǎn)的敏感性分別為100％和97.8％，特異性分別為79.5％和87.2％。4、1mg地塞米松抑制試驗(yàn)(1mgDST)后血皮質(zhì)醇（血F）最佳切點(diǎn)為4.185μg/dl(敏感性98.9％，特異性100％，AUC1.000);而另有切點(diǎn)1.8μg/dl（敏感性100％，特異性90.3％）和5μg/dl(敏感性95.6％，特異性100％)。聯(lián)合兩種或者三種篩查試驗(yàn)診斷敏感度均為100.0％。
　　CS病因診斷指標(biāo):1、1mgDS

5、T后血F鑒別CD和EAS的最佳切點(diǎn)為39.86μg/dl（敏感度100.0％，特異度94.4％，AUC0.981）。2、晨8點(diǎn)血ACTH(ACTH8)診斷ACTH依賴性CS的最佳切點(diǎn)17.8 pg/ml(敏感性100.0％，特異性100.0％，AUC1.000)。ACTH8鑒別CD與EAS的最佳切點(diǎn)為179pg/ml（敏感性100.0％，特異性92.3％，AUC0.923）。3、標(biāo)準(zhǔn)法大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)(HDDST)中24hUFC抑

6、制率最佳切點(diǎn)48.46％（敏感性92.6％，特異性100％，AUC0.956），與以50％為切點(diǎn)時(shí)的診斷表現(xiàn)一致。4、雙側(cè)巖下竇采血(BIPSS)基線、DDAVP輸注后中樞與周圍血ACTH比值(CEN∶PER)診斷CD的最佳閾值分別為1.26（敏感性96％，特異性100％，AUC0.980）和1.42(敏感性100％，特異性100％，AUC1.000)。以任何時(shí)間點(diǎn)CEN∶PER＞2的標(biāo)準(zhǔn)診斷CD，基線時(shí)敏感度78.6％，輸注5min時(shí)

7、升至85.7％。5、DDAVP刺激也提高了海綿竇采血(CSS)鑒別CD和EAS的準(zhǔn)確性（基線時(shí)78.9％，刺激后89.5％）。行CSS的19位CD病人在基線時(shí)和10min時(shí)測(cè)得了巖下竇和海綿竇兩處的血樣，基線時(shí)經(jīng)微導(dǎo)管海綿竇采血診斷CD的準(zhǔn)確性(78.9％)高于經(jīng)導(dǎo)管巖下竇采血(73.7％)，10min時(shí)海綿竇采血準(zhǔn)確性(73.7％)低于巖下竇采血(89.5％)。而行BIPSS取血的(28位CD病人，2位EAS病人)和行CSS的19位C

8、D病人間比較則得出相反結(jié)論，基線時(shí)BIPSS診斷準(zhǔn)確性(80.0％)優(yōu)于(78.9％)，DDAVP刺激后BIPSS診斷準(zhǔn)確性(86.7％)則不如CSS(89.5％)。
　　研究結(jié)論:1、24UFC、F0am、1 mgDST均是理想的CS定性診斷方法。其中1mgDST后血F的敏感性、特異性最高;F0am的敏感性、特異性也較高;而24hUFC的特異性則較為一般。F0am與F8am比值也是一個(gè)可以參考的診斷CS的指標(biāo)。聯(lián)合多種定性診斷試

9、驗(yàn)可以明顯提高診斷的敏感性。2、定性診斷的結(jié)果對(duì)病因診斷也有一定的預(yù)測(cè)作用，尤其1mgDST后血F鑒別CD和EAS的診斷價(jià)值很高。3、ACTH測(cè)定、HDDST試驗(yàn)以及BIPSS或CSS聯(lián)合DDAVP試驗(yàn)均是比較理想的CS病因診斷方法。ACTH8對(duì)于初步鑒別ACTH依賴性和非依賴性CS，以及鑒別CD和EAS都有較高價(jià)值。HDDST的敏感性不高，特異性較高，更適于作為診斷CD的確認(rèn)試驗(yàn)。BIPSS聯(lián)合DDAVP的診斷表現(xiàn)最為出色，DDAVP

10、進(jìn)一步提高BIPSS及CSS的診斷準(zhǔn)確性，但是以基線時(shí)或輸注后峰值CEN∶PER＞2的標(biāo)準(zhǔn)來診斷CD則有較高的假陰性率;未發(fā)現(xiàn)CSS明顯優(yōu)于BIPSS。每種試驗(yàn)均有使用的局限性，并且若一味地增加診斷的敏感性，勢(shì)必會(huì)降低特異性。需根據(jù)實(shí)際診斷需要綜合考慮，謹(jǐn)慎選擇合適的診斷試驗(yàn)和最佳診斷切點(diǎn)。
　　第二部分健康中國(guó)成人血清皮質(zhì)醇曲線
　　研究目的:測(cè)定中國(guó)健康成人血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律，為原發(fā)性和繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)病變的臨床診斷和治

11、療提供正常參考值和指導(dǎo)。
　　研究方法:經(jīng)篩選符合入排標(biāo)準(zhǔn)，并參加2013年7月抗生素研究所進(jìn)行的Ⅰ期藥物臨床研究《西他沙星在中國(guó)健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究》的中國(guó)健康志愿受試者。在7:30、8:00、8:30、9:00、9:30、10:30、11:30、13:30、15:30、19:30,次日7:30和19:30以及第三天7:30留取血清，統(tǒng)一采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定血清皮質(zhì)醇，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
　　研究結(jié)果:共36

12、位志愿者納入本研究，其中男性18位，女性18位，平均年齡為22.47±13.83歲，平均BMI為21.87±1.36Kg/m2。健康中國(guó)成人各時(shí)間點(diǎn)中晨7:30血F顯著高于其它所有時(shí)間點(diǎn)(P＜0.001)。晨7:30血清皮質(zhì)醇范圍為8.14～25.24μ g/dl，晨8:00血清皮質(zhì)醇范圍為4.32～17.68μg/dl。皮質(zhì)醇水平分階段逐步降低:在8:00～9:00，8:30～9:30，9:30～13:30，15:30～19:30這4

13、個(gè)時(shí)間段里，皮質(zhì)醇水平變化不大，但是各個(gè)時(shí)間段之間卻有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。未觀察到到進(jìn)食刺激可能引起的皮質(zhì)醇升高。所有健康志愿者晨7:30的血皮質(zhì)醇的最大值都大于13.0μg/dl，有20位(55.6％)的晨8:00血皮質(zhì)醇小于13.0μg/dl。健康志愿者15:30時(shí)血皮質(zhì)醇和晨7:30血皮質(zhì)醇的比值（FRatio）范圍為0.27～0.83，有26位(72.2％)小于0.50;17:30時(shí)FRatio范圍為0.17～0.85，有29位(8

14、0.6％)小于0.50。
　　研究結(jié)論:在本研究的健康中國(guó)成人中，各時(shí)間點(diǎn)中血清皮質(zhì)醇最高點(diǎn)在晨7:30，隨著時(shí)間分階段逐步降低。晨8:00血皮質(zhì)醇的預(yù)測(cè)腎上腺皮質(zhì)功能狀況的表現(xiàn)不如晨7:30血皮質(zhì)醇理想。15:30～17:30的血清皮質(zhì)醇小于最高點(diǎn)皮質(zhì)醇的50％并不是一個(gè)準(zhǔn)確的判斷皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律是否存在的指標(biāo)。這為臨床上腎上腺功能減退患者的激素替代治療提供了正常參考值和指導(dǎo)。
　　第三部分下丘腦-垂體-腎上腺軸功能減退的評(píng)

15、估
　　研究目的:對(duì)于我院下丘腦-垂體-腎上腺軸功能減退的診斷過程中各種試驗(yàn)的診斷價(jià)值、切點(diǎn)選擇、操作方法等方面進(jìn)行研究和探討，以期對(duì)于下丘腦-垂體-腎上腺軸減退的早期準(zhǔn)確診斷、及時(shí)治療提供幫助。
　　研究方法:2011年4月到2013年7月在華山醫(yī)院內(nèi)分泌科就診，因懷疑為腎上腺皮質(zhì)功能減退而進(jìn)一步行胰島素低血糖興奮試驗(yàn)(ITT)或小劑量ACTH興奮試驗(yàn)（注射用促皮質(zhì)素:上海第一生化公司;劑量:0.1IU），并最終診斷明確的

16、患者?；仡櫺苑治銎浠A(chǔ)檢查和動(dòng)態(tài)試驗(yàn)結(jié)果。
　　研究結(jié)果:1、共62位行ITT和22位行小劑量ACTH興奮試驗(yàn)的患者納入本研究。垂體腎上腺皮質(zhì)軸（HPA軸）功能正常判斷標(biāo)準(zhǔn):興奮后血皮質(zhì)醇峰值＞18μg/dl。2、行ITT試驗(yàn)患者中17位患者最終未成功誘發(fā)低血糖(成功標(biāo)準(zhǔn):最低血糖＜2.2mmol/L)，但其中10位血皮質(zhì)醇峰值大于18μg/dl;成功誘發(fā)低血糖的45位中，35位(77.8％)血皮質(zhì)醇峰值大于18μg/dl。以IT

17、T試驗(yàn)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，基礎(chǔ)血清皮質(zhì)醇診斷腎上腺儲(chǔ)備功能的最佳切點(diǎn)為12.15μg/dl(敏感性52.1％，特異性95.2％，AUC0.767)，另有切點(diǎn)12.81μg/dl(敏感性46.5％，特異性100％)和切點(diǎn)0.99μg/dl（敏感性100％，特異性4.8％）。3、ITT試驗(yàn)的最低血糖和年齡、基礎(chǔ)ACTH呈較弱的正相關(guān)（R分別為0.248和0.320）;95.2％患者血糖最低值出現(xiàn)在30min;97.1％患者至90min時(shí)血清皮質(zhì)醇

18、已被升高至峰值。Bland-Altman分析得出本中心使用血糖儀測(cè)得的指尖血糖和同步測(cè)得的靜脈血糖有94.9％在95％一致性界限以內(nèi)，指尖血糖與靜脈血糖差值的均數(shù)d=0.289mmol/L，標(biāo)準(zhǔn)差Sd=0.586mmol/L。4、小劑量ACTH興奮試驗(yàn)中13人(59.1％)HPA軸功能正常。小劑量ACTH興奮試驗(yàn)多(90.9％)在30min測(cè)得皮質(zhì)醇峰值。
　　研究結(jié)論:基礎(chǔ)血清皮質(zhì)醇可以初步預(yù)測(cè)腎上腺儲(chǔ)備功能。ITT試驗(yàn)中，在選