皮膚癌中COX-2和HIF-1α的表達及與血管生成的關系.pdf

1、背景與目的：皮膚鱗狀細胞癌(squamouscellcarcinoma,SCC)簡稱鱗癌和基底細胞癌(basalcellcarcinoma,BCC)均屬于非黑色素性皮膚癌(non-melannomaskincarcinoma,NMSC)，兩者都是人類常見的皮膚惡性腫瘤。同其它惡性腫瘤一樣，它們的形成也是一個多步驟、多因素參與的過程，傳統(tǒng)觀念認為是一個基因變異積累的結果，涉及到癌基因突變、抑癌基因失活或凋亡調控基因異常等重要分子事件。但是

2、，無論何種原因，組織細胞一旦轉化成惡性細胞，其生物學行為也發(fā)生相應改變，表現(xiàn)為持續(xù)無自限性的增殖，最終形成腫瘤。腫瘤細胞持續(xù)生長，其內(nèi)部容易產(chǎn)生缺血缺氧狀態(tài)，需要腫瘤自身形成新生血管以供給充足的營養(yǎng)維持其生長，帶走產(chǎn)生的代謝廢物。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)在腫瘤新生血管生成過程中環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)和缺氧誘導因子-1α(hypoxia-induciblefactor-1α，HIF-1α)起著非常重要

3、的作用。 COX-2是分解花生四烯酸(arachidonicacid,AA)，生成各種內(nèi)源性前列腺素(prostaglandin,PGs)過程中重要的限速酶，它能通過多種機制促進腫瘤新生血管的生成；HIF-1α是目前發(fā)現(xiàn)的唯一的一個特異性缺氧狀態(tài)下發(fā)揮活性的轉錄因子，研究表明HIF-1α能誘導血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的基因表達，其不僅增加基因轉錄率還增加VEGF

4、mRNA的穩(wěn)定性，而VEGF是刺激和維持腫瘤形成血管的重要角色，是目前發(fā)現(xiàn)的作用較強的促血管生成因子之一。因此，研究COX-2和HIF-1α與SCC和BCC的關系，有助于揭示兩者發(fā)生發(fā)展的機制。HIF-1α在SCC和BCC中表達的研究甚少，COX-2和HIF-1α的相互關系尚不清楚，兩者與腫瘤微血管密度(microvasculardensity,MVD)的關系亦不甚清楚，本課題采用免疫組化方法，檢測了50例非黑色素性皮膚癌(其中SCC2

5、5例，BCC25例)手術切除標本，目的在于探討COX-2和HIF-1α與SCC和BCC發(fā)生發(fā)展的關系，為臨床預防、治療提供新的思路。 材料與方法：皮膚鱗狀細胞癌和基底細胞癌手術切除標本50例。取材部位分別來自頭皮、面部、四肢及會陰等。其中男性30例，女性20例，年齡26-92歲(59.88±16.00)。正常皮膚組織23例，分別取自非癌需植皮的病人或美容求醫(yī)者的頭面部、上臂、腹部及大腿，均為全厚皮片。本組皮膚基底細胞癌25例，鱗

6、狀細胞癌25例，鱗狀細胞癌組織病理學分級：Ⅰ級17例，Ⅱ級6例,Ⅲ級2例，Ⅳ級0例。淋巴結轉移者0例。用正常皮膚做對照，使用免疫組化SP染色法。所有數(shù)據(jù)均采用SPSS11.0軟件包進行統(tǒng)計學分析。以α=0.05作為顯著性水準，x2分割后為0.0167。 結果：1.COX-2陽性染色主要定位于腫瘤細胞胞漿，同時腫瘤組織部分血管內(nèi)皮細胞中也可見到COX-2蛋白的表達。鱗狀細胞癌中陽性表達率為68.00％(17/25)，其表達水平與腫

7、瘤分化程度無明顯相關性(P＞0.05)，基底細胞癌中陽性表達率為32.00％(8/25)。23例正常皮膚組織中僅有1例陽性，陽性表達率為4.35％(1/23)。兩種癌組織分別與正常皮膚組織相對照差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.0167)，兩種癌組織相對照差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.0167)。 2.HIF-1α陽性染色主要定位于腫瘤細胞胞漿，偶見胞核著色。陽性細胞主要集中在腫瘤侵襲的邊緣，表現(xiàn)為陽性細胞成團分布，同時腫瘤壞死區(qū)域的周

8、邊也可見到陽性細胞。除腫瘤細胞外，部分血管內(nèi)皮細胞中亦可見HIF-1α的表達。鱗狀細胞癌中陽性表達率為88.00％(22/25)，其表達水平與腫瘤分化程度無明顯相關性(P＞0.05)，基底細胞癌中陽性表達率為56.00％(14/25)，正常皮膚組織陰性表達。兩種癌組織分別與正常皮膚組織相對照差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，兩種癌組織相對照差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。 3.CD34定位于血管內(nèi)皮細胞膜上，在間質和癌巢中

9、均有分布。鱗狀細胞癌中MVD值為42.55±5.02，基底細胞癌中MVD值為23.47±6.21，兩者相對照差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。 4.相關性分析顯示，COX-2表達與HIF-1α表達呈正相關(P＜0.05)，COX-2蛋白表達陽性者的MVD值均高于其表達陰性者的，兩者相比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，HIF-1α蛋白表達陽性者的MVD值也均高于其表達陰性者的，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。 結論：

10、1.COX-2和HIF-1α在鱗狀細胞癌和基底細胞癌中均呈高表達，并且COX-2,HIF-1α表達陽性者的MVD值均高于其表達陰性者的，提示COX-2,HIF-1α可能通過促進腫瘤新生血管生成來促進鱗狀細胞癌和基底細胞癌的生長、浸潤或轉移。 2.COX-2表達與HIF-1α表達呈正相關，提示兩者在促進SCC和BCC的血管生成、生長、浸潤或轉移中可能起協(xié)同作用。 3.MVD值在鱗狀細胞癌和基底細胞癌中的差異，表現(xiàn)為SCC中