埃坡霉素全合成新方法探索及手性三胺催化不對稱Michael加成反應研究.pdf

1、埃坡霉素(Epothilones)是一類具有廣闊臨床應用前景的高抗腫瘤活性大環(huán)內酯天然產物，由于其天然含量低，分離純化困難，探索簡便易行、經濟實用的全合成路線成為近十年來天然產物全合成領域的研究重點之一。本文首次提出利用不對稱有機小分子催化Aldol反應在C6-C7位進行關環(huán)的全合成策略。
　　 采用匯聚式合成策略，埃坡霉素C分子由下列三個片段連接而成：C1-C6(片段C)，C7-C12(片段B)和C13-C21(片段A)。

2、r>　　 首先采用分子間Aldol反應為關鍵步驟構建C-3手性中心，繼以分子間Aldol反應和氧化開環(huán)，高對映選擇性合成片段C。從香葉醇出發(fā)，采用Sharpless不對稱環(huán)氧化和區(qū)域選擇性環(huán)氧開環(huán)的方法引入C-8手性中心，共經八步反應合成片段B。以(S)-(-)-1,2,4-丁三醇為原料，經三步合成甲基酮，再利用改良的Wittig反應與含噻唑環(huán)的片段連接，引入C16-C17的反式雙鍵，得到片段A。
　　 片段A與片段B通過Wi

3、ttig反應連接構建C12-C13順式雙鍵，所得片段與片段C通過分子間酯化反應構建埃坡霉素分子的整個碳鏈。經脫保護和高碘酸鈉氧化切斷得到關環(huán)前體化合物，構建C6-C7的Aldol關環(huán)反應還未能實現，目前還在進一步探索中。
　　 有機小分子催化的不對稱Michael加成反應由于對環(huán)境友好，可以在一步反應中構建多個手性中心而備受關注。設計和合成由脯氨酸衍生的可用于不對稱Michael加成反應的高立體選擇性有機小分子催化劑是不對稱反應