FANCD2通路乳腺癌遺傳易感基因SNP與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)分析.pdf

1、第一章FANCD2-DNA損傷修復(fù)途徑基因單個(gè)SNP與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)分析
　　目的:分析單核泛素化FANCD2-DNA損傷修復(fù)途徑乳腺癌遺傳易感基因單個(gè)單核苷酸多態(tài)性與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。
　　方法:在八個(gè)乳腺癌遺傳易感基因（TP53、PTEN、NBS1、BRIP1、PALB2、ATM、CHEK2及RAD50）中篩選48個(gè)標(biāo)簽SNP，在中國(guó)湖南和四川的734例女性乳腺癌患者（包括散發(fā)性乳腺癌534例和早發(fā)性及家族性乳

2、腺癌200例）及湖南672例年齡相當(dāng)?shù)呐越】等巳褐欣肧NPscan法對(duì)48個(gè)標(biāo)簽SNP進(jìn)行基因分型，分別在共顯性模型、顯性模型及隱性模型下利用logistic回歸分析計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比。
　　結(jié)果:45個(gè)標(biāo)簽SNP成功分型，并且每個(gè)標(biāo)簽SNP的分型成功率大于等于98.9％。5個(gè)乳腺癌遺傳易感基因(TP53、NBS1、PTEN、BRIP1和PALB2)的13個(gè)標(biāo)簽SNP和乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，其中5個(gè)標(biāo)簽SNPs（PTEN的rs22

3、99941，NBS1的rs2735385、rs6999227、rs1805812和rs10601302）尤其和散發(fā)性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，另外5個(gè)標(biāo)簽SNPs（TP53的rs1042522，PTEN的rs2735343，BRIP1的rs7220719、rs16945628和rs11871753）尤其和早發(fā)性及家族性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。在另外三個(gè)基因(RAD50，ATM及CHEK2)的所有標(biāo)簽SNPs中未發(fā)現(xiàn)有意義的位點(diǎn)。TP53的

4、3個(gè)標(biāo)簽SNPs（rs12951053，rs1042522和rs8064946），BRIP1的3個(gè)標(biāo)簽SNPs（rs16945628，rs7220719和rs11871753）及PTEN的rs2735343可顯著增加乳腺癌尤其是早發(fā)性及家族性乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。NBS1的4個(gè)標(biāo)簽SNP(rs2735385，rs6999227，rs1805812和rs1061302)，PTEN的rs2299941及PALB2的rs513313可顯著降低乳腺

5、癌尤其是散發(fā)性乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
　　結(jié)論:5個(gè)單核泛素化FANCD2-DNA損傷修復(fù)途徑乳腺癌遺傳易感基因（TP53、NBS1、PTEN、BRIP1和PALB2）的部分標(biāo)簽SNPs和中國(guó)湖南及四川的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，部分位點(diǎn)(rs12951053, rs1042522, rs8064946, rs16945628, rs7220719, rs11871753及rs2735343)可增加乳腺的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，另一部分位點(diǎn)(rs27

6、35385，rs6999227，rs1805812，rs1061302，rs2299941及rs513313)可降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。大部分標(biāo)簽SNP位于內(nèi)含子區(qū)域，其功能尚未明確，需要進(jìn)一步行功能學(xué)驗(yàn)證。
　　第二章乳腺癌單核泛素化FANCD2-DNA損傷修復(fù)途徑8個(gè)基因的單倍型分析
　　目的:分析8個(gè)單核泛素化FANCD2-DNA損傷修復(fù)途徑乳腺癌遺傳易感基因的13個(gè)單倍型結(jié)構(gòu)域中單個(gè)單倍型對(duì)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響。

7、>　　方法:在八個(gè)乳腺癌遺傳易感基因（TP53、PTEN、NBS1、BRIP1、PALB2、ATM、CHEK2及RAD50）中篩選48個(gè)標(biāo)簽SNP，在中國(guó)湖南和四川的734例女性乳腺癌患者（包括散發(fā)性乳腺癌534例和早發(fā)性及家族性乳腺癌200例）及湖南672例年齡相當(dāng)?shù)呐越】等巳褐欣肧NPscan法對(duì)48個(gè)標(biāo)簽SNP進(jìn)行基因分型，在成功分型的標(biāo)簽SNP中構(gòu)建單倍型結(jié)構(gòu)域，利用logistic回歸分析計(jì)算每個(gè)單倍型的風(fēng)險(xiǎn)比。
　

8、　結(jié)果:45個(gè)標(biāo)簽SNP成功分型，并且每個(gè)標(biāo)簽SNP的分型成功率大于等于98.9％，在對(duì)照組8個(gè)基因成功分型的41個(gè)標(biāo)簽SNP基礎(chǔ)上構(gòu)建了13個(gè)單倍型結(jié)構(gòu)域。3個(gè)基因（NBS1、PTEN及BRIP1）所構(gòu)建的4個(gè)單倍型結(jié)構(gòu)域內(nèi)的7個(gè)單倍型和乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，其中4個(gè)單倍型（NBS1 block1的ATC，NBS1 block2的GCCCC和GCCCT，BRIP1 block2的GCT）尤其和散發(fā)性乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，OR(

9、95％ CI)分別為1.350(1.124-1.623)、0.752(0.584-0.969)、0.803(0.649-0.993)和0.776(0.604-0.997)，而僅一個(gè)單倍型（NBS1 block2的GGCCT）和早發(fā)性及家族性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(OR=1.902，95％ CI=1.134-3.191)。
　　結(jié)論:單核泛素化FANCD2-DNA損傷修復(fù)途徑乳腺癌遺傳易感基因NBS1、PTEN及BRIP1部分單倍型