載米格列醇聚電解質(zhì)復(fù)合藥物納米粒子的制備、表征及篩選的初步研究.pdf

1、聚電解質(zhì)復(fù)合物(Polyelectrolyte complexes,PEC)是指兩種帶有相反電荷的大分子通過靜電吸引力的相互作用所形成的大分子復(fù)合物。由于帶有電荷賦予這類聚合物獨(dú)特的溶液和本體性質(zhì),近二十年來得到了廣泛的應(yīng)用。常用于制備聚電解質(zhì)復(fù)合物的聚電解質(zhì)有二甲基二稀丙基氨鹽,聚丙烯酸鹽,羧甲基纖維素,殼聚糖多聚磷酸鹽,聚賴氨酸等。
　　 殼聚糖(CS)是甲殼素的脫乙酰化的聚陽離子電解質(zhì),一般把脫乙酰度大于70％的甲殼素稱為

2、殼聚糖。天然的殼聚糖本身具有抗菌,降膽固醇和血脂的功效,而且可選擇性地向腫瘤細(xì)胞聚集,抑制腫瘤細(xì)胞生長,生物相容性好,可被生物體完全吸收等特點(diǎn),因而廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)藥和制劑。
　　 聚天冬氨酸(PAsp)以其毒性低,生物相容性好,可自行降解、代謝,可被機(jī)體吸收和排泄等特點(diǎn)被人們稱為“綠色高分子”。又因其易于引入側(cè)鏈、合成單體可同其他氨基酸共聚,在眾多的高分子材料中獨(dú)樹一幟。
　　 藥物制劑上納米粒子(又稱毫微球,直徑為1

3、0-1000nm)比微米粒子具有更多優(yōu)越性,可使大分子順利通過上皮組織,促進(jìn)藥物的滲透吸收,有效地提高藥物的生物利用度,減少副作用。
　　 2-羥甲基-3,4,5-哌啶三醇類藥物的結(jié)構(gòu)與葡萄糖相似,是一類較新的酶抑制劑原料藥。主要用于治療胰島素依賴型(Ⅰ型)糖尿病,7型Gauchen病(一種葡萄糖腦苷脂代謝的遺傳病),以及抗艾滋病等。目前臨床使用的2-羥甲基-3,4,5-哌啶三醇類藥物有Miglitol(米格列醇),Miglus

4、tat。
　　 目前這類藥物的主要劑型有膠囊和片劑,還有少量的注射液。但由于2-羥甲基-3,4,5-哌啶三醇類藥物極容易溶于水,在體內(nèi)代謝快,有明顯的突釋現(xiàn)象。致使患者服用該類藥物后,經(jīng)常出現(xiàn)各類不良反應(yīng),如腹痛,腹瀉等腸胃不適,皮疹,腎損害等。
　　 本論文的工作是基于上述研究背景以及發(fā)展趨勢展開的。主要研究興趣在于利用聚電解質(zhì)之間的靜電相互作用制備殼聚糖.聚天冬氨酸負(fù)載米格列醇類的納米粒子,并對其進(jìn)行表征和比較篩選,

5、并得到了以下幾方面的結(jié)果:
　　 (1)用少量的冰乙酸潤濕,然后加入少量的75％過氧化氫溶液,再用適量的氘代水溶解,然后用Q-NMR測定納米粒子中兩種聚電解質(zhì)的分子鏈單元摩爾比n+/n-(2)。并以此得到納米粒子中殼聚糖與聚天冬氨酸的分子鏈單元摩爾比n+/n-(2)與投料時的n+/n-(1)的關(guān)系。
　　 (2)采用混合法和吸附法兩種方法制備了以米格列醇為樣品藥物的載藥納米粒子,詳細(xì)考察了殼聚糖分子量,殼聚糖與天冬氨酸的

6、單元摩爾比,及投料中米格列醇的濃度,制備溫度和溶液PH值對藥物包埋的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)利用分子量為17.9kDa的殼聚糖和分子量為10.0kDa聚天冬氨酸,采用正體系法制備的納米粒子的粒徑分布比較均勻,當(dāng)投入的米格列醇濃度為0.8％時,包封率和載藥量也最高。
　　 (3)開發(fā)了一種操作簡便,精確度很高的HPLC-ELSD分析方法,對米格列醇藥物進(jìn)行檢測。并在此基礎(chǔ)上,考察了對CS與Pasp單元摩爾比為1.6,米格列醇投料濃度0.8％