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文檔簡介
1、背景和目的:
各種惡性腫瘤中,肺癌的發(fā)病率及病死率在世界上占首位,由于多數(shù)患者到醫(yī)院就診時,已失去了外科手術(shù)的最佳時機,化療作為唯一的全身治療的手段,顯得尤為重要。盡管隨著化療方案的改進及新藥的不斷研發(fā),臨床化療效果越來越好,但腫瘤對化療藥物產(chǎn)生耐藥性是至今仍難以解決的主要問題。腫瘤的多藥耐藥(multidrugresistance,MDR) 是導(dǎo)致臨床上化療失敗的主要原因。紫杉醇(paclitaxel)作為一種新型的抗腫
2、瘤藥物,在肺癌的治療上已顯示出良好的發(fā)展前景。然而,其耐藥性的產(chǎn)生以及越來越多交叉耐藥現(xiàn)象的出現(xiàn),已成為一個不容忽視的難題。
多年以來,腫瘤耐藥性的檢測及腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑(MDRreversal agents)的研究已有很大的突破。目前腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑已發(fā)展到第三代,但由于劑量限制性毒性作用,其臨床應(yīng)用受到限制。同時臨床上也缺少一種簡便、快速而又準確的檢測腫瘤耐藥性的方法。近年來研究發(fā)現(xiàn)99m锝-甲氧基異丁基異腈(te
3、chnetium-99mmethoxyisobutyl isonitrile,99mTc-MIBI)與某些天然來源的抗腫瘤藥物有相同的生物學(xué)特性,并被認為是P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)及多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug-resistance relatedprotein ,MRP)等的底物之一,它進入細胞之后可以被P-gp及MRP等識別并泵出,所以99mTc-MIBI的滯留和清除情況能夠反映與多藥耐藥相關(guān)的藥
4、物轉(zhuǎn)運蛋白的表達情況及活性。
80多年前,Warburg發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞葡萄糖攝取增加,并能在有氧條件下產(chǎn)生乳酸,被稱為Warburg效應(yīng)或有氧糖酵解?,F(xiàn)在正電子發(fā)射成像(positron emission tomography,PET)已證實大多數(shù)腫瘤存在葡萄糖攝取增加、代謝增強的現(xiàn)象。有研究發(fā)現(xiàn),某些糖酵解抑制劑能夠增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性,改善腫瘤化療效果,二氯乙酸鹽(dichloroacetate,DCA)作為一
5、種小分子糖代謝調(diào)節(jié)劑,受到廣泛關(guān)注。
本研究旨在探討99mTc-MIBI在人肺腺癌細胞株A549及其紫杉醇耐藥株A549/Taxol中的攝取差異與肺癌耐藥性之間的關(guān)系,以及二氯乙酸鹽(DCA)作用后耐藥株A549/Taxol對紫杉醇的耐藥性變化。
方法:
應(yīng)用抗腫瘤藥物紫杉醇(paclitaxel)以體外濃度遞增和短時作用法篩選A549 細胞株。用CCK-8 法檢測紫杉醇(paclitaxel)
6、對親代A549 細胞和耐藥A549/Taxol 細胞的IC50 及耐藥指數(shù),檢測不同濃度DCA 對細胞株A549/Taxol 的抑制率,確定其對細胞的低毒濃度,檢測DCA 作用下紫杉醇對兩株細胞的IC50 及耐藥指數(shù)。免疫細胞化學(xué)檢測P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)、β-tubulin 等耐藥相關(guān)蛋白的表達。Γ計數(shù)器檢測兩株細胞在早期(15min)和延遲(120min)對99mTc-甲氧基異丁基異腈的攝取計數(shù)值,檢測
7、DCA 作用下兩株細胞對99mTc-MIBI 攝取差異。
結(jié)果:
紫杉醇對A549、A549/Taxol的IC50分別為10.39 、208.54 μg/L,耐藥指數(shù)為20.07;DCA≤10 mmol/L時,對A549/Taxol細胞無明顯毒性作用,10mmol/L DCA處理后紫杉醇對A549、A549/Taxol的IC50分別為10.11、48.68 μg/L,耐藥指數(shù)為4.82,與紫杉醇單獨作用時的耐
8、藥指數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。A549和A549/Taxol對99mTc-MIBI的清除率分別為-124%和62%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01);未加DCA處理與10mmol/L DCA處理A549/Taxol對99mTc-MIBI清除率分別為68.3%和31.2%,兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而未加DCA處理與10mmol/L DCA處理A549對99mTc-MIBI清除率分別為-111.0%和-122.8
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