LOX-1和p38MAPK通路活化的關(guān)系及辛伐他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制研究.pdf

1、動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是一個(gè)多因素、多環(huán)節(jié)導(dǎo)致的疾病，對(duì)其機(jī)制的研究始終是熱點(diǎn)問(wèn)題。近年的大量研究表明，氧化型低密度脂蛋白(Oxidizedlow-densitylipoprotein，ox-LDL)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，泡沫細(xì)胞形成，在AS病程中發(fā)揮重要作用。傳統(tǒng)認(rèn)為ox-LDL的清道夫受體介導(dǎo)了ox-LDL的生物學(xué)效應(yīng)，LOX-1的發(fā)現(xiàn)對(duì)這一觀點(diǎn)又有了新的認(rèn)識(shí)。Sawamura等在1997年克隆出新型內(nèi)皮細(xì)

2、胞ox-LDL特異受體，即血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體1(Lectin-likeoxidizedlow-densitylipoproteinreceptor-1，LOX-1)。這一受體與經(jīng)典的清道夫受體不同，主要在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，在結(jié)構(gòu)上屬于C型血凝素家族。由于內(nèi)皮細(xì)胞僅表達(dá)極少量傳統(tǒng)的ox-LDL清道夫受體CD36和SR-B1，所以學(xué)者們認(rèn)為L(zhǎng)OX-1是內(nèi)皮細(xì)胞上起主要作用的ox-LDL受體，介導(dǎo)ox-LDL的生物學(xué)活性，在AS中發(fā)揮重

3、要作用，對(duì)LOX-1的深入研究可能為心血管疾病的防治提供新思路。 絲裂素活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是生物信號(hào)引起核反應(yīng)的重要通路，在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化及凋亡的調(diào)節(jié)中起到至關(guān)重要的作用。MAPK家族主要有細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK1/ERK2)、應(yīng)激活化蛋白激酶(JNK/SAPK)和p38MAPK，其中p38MAPK通路與內(nèi)皮細(xì)胞損傷關(guān)系密切，是參與炎

4、癥反應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)的重要通路，p38MAPK通過(guò)非磷酸化轉(zhuǎn)化為磷酸化狀態(tài)進(jìn)而促進(jìn)下游底物的磷酸化來(lái)快速實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳遞，啟動(dòng)核因子kB(nuclearfactor-kappaB，NF-kB)，促進(jìn)炎性介質(zhì)分泌，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，參與AS形成。但是，p38MAPK信號(hào)通路活化及上游調(diào)控機(jī)制尚不清楚。 他汀類(lèi)藥物的發(fā)展是冠心病治療史上的重要里程碑。大規(guī)模的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，這類(lèi)藥物可顯著減少冠脈事件的發(fā)生，并降低總死亡率。其臨床益處不完全依賴于

5、其調(diào)脂作用，其調(diào)脂外的作用更是近年心血管領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。本課題旨在從體內(nèi)和體外兩部分實(shí)驗(yàn)探討LOX-1和p38MAPK信號(hào)通路活化的關(guān)系及辛伐他汀抗AS機(jī)制，為防治AS提供一定的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 本文通過(guò)研究得出結(jié)論： 一、LOX-1介導(dǎo)兔主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)p38MAPK通路活化及辛伐他汀的干預(yù)研究 1.LOX-1在AS斑塊表達(dá)增加，LOX-1上調(diào)可能是ox-LDL致AS的重要環(huán)節(jié)。 2.AS斑塊p38

6、MAPK信號(hào)通路激活與LOX-1上調(diào)密切相關(guān)，LOX-1可能介導(dǎo)p38MAPK信號(hào)通路活化。 3.辛伐他汀抑制AS斑塊LOX-1表達(dá)可能是其抗AS作用機(jī)制之一。 二、LOX-1介導(dǎo)ox-LDL誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞p38MAPK通路活化及辛伐他汀的干預(yù)研究 1.ox-LDL誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞LOX-1表達(dá)和p38MAPK通路活化。 2.LOX-1是p38MAPK通路的上游調(diào)控因子，介導(dǎo)該通路的活化，進(jìn)一