兩系列兩親性聚膦腈自組裝給藥系統(tǒng)的體外評價.pdf

1、本課題以不同分子量的聚乙二醇為親水的側(cè)鏈,嘗試用甘氨酸乙酯、對氨基苯甲酸乙酯和N,N.二異丙基乙胺等不同的化合物為疏水側(cè)鏈,從而合成了兩系列具有不同理化性質(zhì)的兩親性接枝聚膦腈,建立了取代基比例可控、聚合物產(chǎn)率高的兩親接枝聚膦腈合成方法。對兩親性接枝聚膦腈在水溶液中的自組裝行為進行了系統(tǒng)研究。通過芘熒光探針法測定了共聚物在水溶液中的臨界自組裝體濃度,結(jié)果表明隨著共聚物中疏水取代基團含量的增大,臨界自組裝體濃度逐漸降低。共聚物自組裝體的形態(tài)

2、主要采用透射電子顯微鏡來觀察,結(jié)果表明以聚乙二醇為親水鏈的兩親共聚物在水溶液中能夠自發(fā)組裝形成不同結(jié)構(gòu)的聚集體:對于以甘氨酸乙酯為疏水基團的兩親接枝聚膦腈,當甘氨酸乙酯取代度較高時,其自組裝體呈現(xiàn)為棒狀,隨著共聚物中甘氨酸乙酯的含量逐漸降低,自組裝體體系中同時出現(xiàn)有棒狀和球形兩種形態(tài)的自組裝體,進一步減少甘氨酸乙酯基團的含量則共聚物自組裝體只剩下球形一種形態(tài)。對于有N,N-二異丙基乙胺取代的兩親性接枝聚膦腈自組裝體,自組裝體呈現(xiàn)出pH敏

3、感性兩親接枝聚膦腈自組裝體能夠增溶疏水性藥物,自組裝體對疏水藥物的負載能力受到共聚物的組成、藥物的種類以及載藥自組裝體制備方法的影響。以甘氨酸乙酯為疏水基團的兩親接枝聚膦腈自組裝體在包載藥物后形態(tài)會發(fā)生顯著變化,其中甘氨酸乙酯含量較低的共聚物空白自組裝體在載藥后,原先具有的棒狀自組裝體全部轉(zhuǎn)變成球形載藥系統(tǒng),而甘氨酸乙酯含量較高的共聚物載藥自組裝體的形態(tài)則與載藥量有關(guān),當載藥量較低時載藥自組裝體依然呈現(xiàn)與空白自組裝體一致的球形,而當載藥

4、量增加到一定程度后載藥自組裝體就轉(zhuǎn)變?yōu)榭招那驙?。pH敏感性載藥自組裝體在不同pH值釋放介質(zhì)中的體外釋藥研究結(jié)果說明,此類載藥自組裝體具備pH敏感的緩釋特征,在較低的pH值下由于自組裝體內(nèi)核發(fā)生變化釋放速度會明顯加快。我們用MTT法考察給藥系統(tǒng)在不同細胞中的毒性,發(fā)現(xiàn)pH響應的載藥自組裝體其細胞毒性遠遠大于游離阿霉素的毒性;以DOX為模型藥物,通過提取細胞核并用流式細胞儀進行定量,我們考察了阿霉素載藥自組裝體和游離阿霉素在細胞核內(nèi)分布的量