Neuregulin和硫酸鋅對柔紅霉素心臟損害的保護(hù)研究.pdf

1、目的:該實(shí)驗(yàn)通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)擬達(dá)到以下目的,①建立柔性紅霉素慢性損傷的大鼠模型,通過觀察心肌病理形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)改變、心肌生化和血清酶學(xué)變化、心功能改變、心肌細(xì)胞凋亡以及心肌細(xì)胞ErbB2mRNA表達(dá),全面闡明柔紅霉素?fù)p傷心肌的具體部位、可能機(jī)制和臨床可采用的有效的檢測心臟損害手段;②研究內(nèi)皮生長因子受體成員ErbB2的配體neuregulin對大鼠心肌的保護(hù)作用及可能機(jī)制,為尋找心肌保護(hù)劑另辟一條生物制劑途徑;③確定硫酸鋅在柔紅霉素心肌病中

2、的保護(hù)作用,研究其作用機(jī)制以及在體外是否削弱柔紅霉素的化療效能.結(jié)論：1.柔紅霉素對大鼠心肌造成明顯損害，心肌病理積分增高，心肌細(xì)胞凋亡增加，超聲檢查左室射血分?jǐn)?shù)降低;心肌最突出的超微結(jié)構(gòu)改變在線粒體，線粒體脊紊亂、呈環(huán)狀和消失.柔紅霉素還使心肌細(xì)胞ErbB2mRNA表達(dá)下調(diào).2.損傷機(jī)制之一是柔紅霉素在心肌組織生成活性氧，而清除活性氧的酶—谷光甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶活性降低.活性氧觸發(fā)脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生MDA等脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，并

3、攻擊包括線粒體膜在內(nèi)的細(xì)胞膜成分.3.大量活性氧產(chǎn)生和ErbB2mRNA表達(dá)下調(diào)是柔紅霉素誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡的機(jī)制.凋亡導(dǎo)致光鏡下看到的肌細(xì)胞缺失.4.超聲檢查觀察到柔紅霉素導(dǎo)致的心功能下降，與心肌病理積分相符合.心臟超聲作為觀察柔紅霉素心功能損害的手段簡便可行.5.肌鈣蛋白T在柔紅霉素所致心肌病中的改變不明顯，不宜作為觀察蒽環(huán)類心肌病心肌損傷的指標(biāo).6.ErbB2的配體Neuregulin可以減輕柔紅霉素對大鼠心臟的損害，表現(xiàn)在與柔紅霉

4、素組相比，受Neuregulin干預(yù)的大鼠心肌細(xì)胞病理積分降低，左室射血分?jǐn)?shù)增加.這種保護(hù)作用主要是通過提高ErbB2mRNA表達(dá)，增強(qiáng)ErbB2-Neuregulin信號(hào)傳導(dǎo)，減少心肌細(xì)胞凋亡而實(shí)現(xiàn)的.Neuregulin還減少心肌MDA產(chǎn)生，具體機(jī)制還不清楚.Neuregulin是一種新型的心肌保護(hù)因子.7.硫酸鋅可以減輕柔紅霉對大鼠心肌的損害，對病理損傷和左室射血功能都有一定程度的改善.這一作用通過以下兩種機(jī)制實(shí)現(xiàn)：提高銅鋅-超氧