免疫抑制劑治療IgA腎病的臨床和實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、第一部分糖皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素A治療IgA腎病的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)及腎小球系膜區(qū)C4d沉積的意義研究
　　研究背景和目的：
　　IgAN是最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，其發(fā)病率在歐洲約為10％～30％；美國(guó)為10％～15％，亞洲地區(qū)發(fā)病率更高，日本達(dá)50％，在我國(guó)也占所有原發(fā)性腎小球疾病的40％～50％左右。以往認(rèn)為，IgAN是一良性病變過(guò)程，較少進(jìn)入ESRD，但目前認(rèn)為IgAN病情可持續(xù)進(jìn)展，是導(dǎo)致ESRD的主要

2、原發(fā)性腎小球疾病。文獻(xiàn)顯示5％-25％的IgAN患者10年后進(jìn)入ESRD，20年后30％以上的的患者進(jìn)入ESRD。因此采取有效措施，防止IgAN病情進(jìn)展至關(guān)重要。但I(xiàn)gAN臨床和病理表現(xiàn)多樣，病程較長(zhǎng)，影響其進(jìn)展的因素多，預(yù)后差別較大。目前無(wú)規(guī)范化的治療方案。環(huán)孢素A治療IgAN的報(bào)道很少，早期香港的小樣本研究中發(fā)現(xiàn)，CsA治療可以明顯減輕蛋白尿，但卻影響患者的腎功能，此后CsA治療IgAN多為個(gè)案報(bào)道或小樣本無(wú)對(duì)照研究。鑒于CsA良好

3、的降蛋白作用，而蛋白尿多少又直接與IgAN長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)，同時(shí)在其它腎小球疾病中用中小劑量的CsA治療可以明顯減少CsA的腎毒性作用，因此應(yīng)用中等劑量CsA，同時(shí)聯(lián)合中等劑量糖皮質(zhì)激素的治療，是否能有效地降低IgAN患者的蛋白尿，保護(hù)患者腎功能，減少足量糖皮質(zhì)激素及大劑量CsA治療的副作用，目前尚無(wú)此方面研究。我們前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照觀察中等劑量CsA聯(lián)合中等劑量糖皮質(zhì)激素治療蛋白尿大于1.0g/d，eGFR>30ml/min.1，73m2

4、的IgAN患者的療效及安全性，以足量糖皮質(zhì)激素治療作為對(duì)照。此外，近來(lái)研究證實(shí)IgAN患者腎小球系膜區(qū)C4d沉積與患者臨床及病理病變重，預(yù)后差相關(guān)。本研究觀察入選患者腎組織中C4d沉積情況及與臨床表現(xiàn)、病理和預(yù)后的相關(guān)性，并分析C4d沉積與否是否影響治療療效。
　　研究對(duì)象：
　　2008年1月至2009年1月腎穿刺活檢證實(shí)的原發(fā)性IgAN患者，年齡18～69歲，至少連續(xù)2次檢查，蛋白尿>1.0/24h，eGFR>30ml/

5、min.1.73m2。排除IgAN伴重度小管間質(zhì)損害，排除狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎、乙肝相關(guān)性腎炎等繼發(fā)性IgAN。并排除最近1年內(nèi)激素和/或細(xì)胞毒藥物連續(xù)應(yīng)用3個(gè)月以上者；糖尿病患者；嚴(yán)重高血壓，血壓不能不能控制者(舒張壓>120mmHg)；肝病患者；合并存在感染者；活動(dòng)性潰瘍患者；惡性腫瘤患者，精神病史；妊娠或哺乳期婦女(女性生育期患者用藥前先作妊娠試驗(yàn))；依從性差或?qū)Ρ舅庍^(guò)敏者。
　　研究方法：
　　單中心、前瞻性、隨機(jī)

6、、對(duì)照研究。43例IgAN患者(尿蛋白>1.0g/24h，eGFR>30ml/min.1.73m2)隨機(jī)分入單純足量激素治療組(N=21例)及中等劑量環(huán)孢素A和激素聯(lián)合治療組(N=22例)。單純激素治療組起始用甲潑尼龍(美卓樂(lè))0.8mg/kg，逐漸減量至4mg/d維持。聯(lián)合治療組起始甲潑尼龍0.5mg/kg，維持劑量為4mg/d；環(huán)孢素A起始劑量為3mg/kg/d，12周后開(kāi)始減量，維持劑量25～50mg/d，療程1年。所有患者應(yīng)用血

7、管緊張素受體拮抗劑(科素亞50mg qd)治療。主要終點(diǎn)為尿蛋白緩解(部分緩解：24h尿蛋白定量較基線值下降50％以上，絕對(duì)值>0.3g/24h；完全緩解：24尿蛋白定量<0.3 g/24h)。次要終點(diǎn)為連續(xù)隨訪兩次血清肌酐值較基礎(chǔ)值升高50％或eGFR下降25％以上。隨訪12個(gè)月以上的患者行腎組織C4d免疫組織化學(xué)染色。
　　結(jié)果：
　　1.主要終點(diǎn)：治療12個(gè)月，聯(lián)合治療組和單純激素治療組的尿蛋白總緩解率分別為100％和

8、94.74％，其中完全緩解率分別為52.63％和47.37％(p>0.05)。
　　2.次要終點(diǎn)
　　(1)Scr變化：聯(lián)合治療組1例患者治療中Scr>50％，停止CsA治療后逐漸恢復(fù)至基線水平。無(wú)一例患者進(jìn)入ESRD。
　　(2)eGFR變化：聯(lián)合治療組患者在治療9個(gè)月及12個(gè)月時(shí)eGFR較治療前顯著升高(9個(gè)月，91.0±32.02 vs78.75±23，12ml/min.1.73m2，P=0.02；12個(gè)月，96

9、.61±35.31 vs78.75±23.12ml/min.1.73m2，P=0.003)，單純激素治療組治療3個(gè)月后eGFR即較治療前升高(100.10±28.10 vs86.46±26.12ml/min.1.73m2，P=0.011)。
　　(3)eGFR下降>25％：6例(27.27％)聯(lián)合治療組，1例(4.76％)單純激素治療組患者出現(xiàn)一過(guò)性eGFR較基線下降>25 ml/min.1.73m2(P=0.048)，85％出現(xiàn)

10、在治療前3個(gè)月。1例激素治療組及3例(50.0％)聯(lián)合治療組患者eGFR迅速恢復(fù)。2例(33.33％)停用CsA后eGFR恢復(fù)。
　　(4)不良事件：?jiǎn)渭兗に刂委熃M1例、聯(lián)合治療組3例治療中出現(xiàn)重癥肺部感染。
　　3.腎組織C4d染色：39例尿蛋白1.0g/24h以上，eGFR>30ml/min.1.73m2的IgAN患者，腎小球系膜區(qū)C4d陽(yáng)性與陰性患者在臨床表現(xiàn)、病理變化及預(yù)后方面無(wú)顯著差異，單用激素或聯(lián)合治療對(duì)C4d陽(yáng)

11、性或陰性患者同等有效。
　　結(jié)論：
　　1.足量糖皮質(zhì)激素及中等量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合中等劑量環(huán)孢素A治療均可顯著降低IgAN患者的蛋白尿并改善腎功能。兩者治療療效一致。
　　2.聯(lián)合治療中部分患者治療早期出現(xiàn)一過(guò)性eGFR下降，可以快速恢復(fù)。
　　3.兩種治療方法均比較安全，患者易于耐受。
　　4.尿蛋白1.0g/24h以上，eGFR>30ml/min.1.73m2的IgAN患者，腎小球系膜區(qū)C4d沉積與否與臨