CACNA1C基因多態(tài)性、體質(zhì)量指數(shù)與小劑量氨氯地平降壓療效關(guān)聯(lián)性研究.pdf

1、一、研究背景
　　 氨氯地平(Amlodipine)作為二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑(CCBs)，是廣泛應用于高血壓治療的常用藥物。大規(guī)模臨床研究提示，國內(nèi)外高血壓患者服用氨氯地平血壓達標率可達62-78％，有近三分之一患者血壓不能達標。隨著藥物基因組學研究的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)個體間遺傳背景的差異是這種降壓療效個體間差異的重要原因之一。近年的研究提示L型鈣離子通道α1C亞基基因(calcium channel，voltage-depend

2、ent，L type，alpha 1C subunit gene，CACNA1C)的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）與二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑降壓療效可能存在關(guān)聯(lián)。并且，患者對藥物的降壓反應與基因和環(huán)境因素的交互作用可能相關(guān)。流行病學研究提示體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)與個體血壓水平顯著相關(guān)，并且可能影響抗高血壓藥物的降壓療效。
　　 二、研究目

3、的
　　 研究CACNA1C基因SNPs與患者服用氨氯地平后血壓變化差異是否相關(guān)，以及SNPs和BMI是否交互影響患者藥后血壓變化。
　　 三、研究內(nèi)容及方法
　　 1．入選181例“十一五”科技支撐計劃“高血壓綜合防治研究”（CHIEF研究）和“左旋氨氯地平對高血壓患者動態(tài)血壓及左室質(zhì)量的影響”試驗的北京地區(qū)原發(fā)性高血壓患者，收集臨床資料和血液標本。
　　 2．提取外周血基因組DNA，用PCR-直接測序

4、法對CACNA1C基因SNPsrs1051375、rs2238032、rs7311382、rs2239050、rs2239127、rs2239128和rs2239129進行基因分型。
　　 3．應用統(tǒng)計軟件SPSS18.0進行數(shù)據(jù)分析。組間均數(shù)比較采用t檢驗或單因素方差分析，組間率的比較用x2檢驗，有序變量相關(guān)分析用spearman秩相關(guān)檢驗。SNPsHardy-Weinberg平衡檢驗用x2檢驗。用多元線性回歸方法分析SNPs

5、和BMI與藥后血壓降幅之間的相關(guān)性。用多因素方差分析和有序Logistic回歸檢測基因多態(tài)性和BMI對降壓療效的交互作用，及SNPs間的交互作用。檢驗水準取雙側(cè)α=0.05，P＜0.05為有統(tǒng)計學差異。
　　 四、研究結(jié)果
　　 1．經(jīng)多元線性回歸方法調(diào)整基線血壓、年齡、性別、BMI、吸煙、尿酸、甘油三脂、藥物差異等因素，rs2238032GG基因型vs.T等位基因（GT基因型+TT基因型）與藥后收縮壓降幅(ΔSBP)/

6、舒張壓降幅(ΔDBP)顯著相關(guān)（4.0±11.6mmHgvs.19.9±14.1mmHg,B=-11.186,P=0.049;1.2±4.5mmHgvs.10.0±8.9mmHg,B=-12.276,P=0.001)。rs1051375、rs7311382、rs2239050、rs2239127、rs2239128和rs2239129雖均顯示出基因型間降壓療效的差異，但均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。
　　 2．應用多元線性回歸

7、方法調(diào)整基線血壓、年齡、性別、吸煙、尿酸、甘油三脂、藥物差異、rs2238032基因型等因素，BMI與ΔSBP明顯相關(guān)（B=-0.622，P=0.041），即個體BMI值與服藥后收縮壓降幅負相關(guān)。
　　 3．多因素方差分析結(jié)果顯示攜帶SNPsrs2238032TT基因型并且體重正常(BMI＜25kg/m2)的患者，和攜帶G等位基因（GT+GG基因型）且體重超重(BMI≥25kg/m2)的患者對小劑量氨氯地平有較好的收縮壓降壓反應

8、，即SNPs與BMI對ΔSBP存在交互作用（P=0.043）。有序Logistic回歸分析結(jié)果顯示rs2238032GT基因型與BMI對ΔSBP存在交互作用的趨勢（B=0.212，P=0.066），盡管無統(tǒng)計學意義，但該結(jié)果與多因素方差分析結(jié)果相一致，即攜帶GT基因型的患者，BMI增加，ΔSBP增大。
　　 五、研究小結(jié)
　　 1．CACNA1C基因SNPsrs2238032與小劑量氨氯地平降壓療效相關(guān)，三種基因型對小劑

9、量氨氯地平療效的反應由強到弱依次為：TT、GT、GG。SNPsrs1051375、rs7311382、rs2239050、rs2239127、rs2239128和rs2239129可能與氨氯地平療效的個體差異有關(guān)。
　　 2．BMI與患者對小劑量氨氯地平的收縮壓降壓反應相關(guān)，患者BMI值越高，藥后收縮壓降低越少。
　　 3．CACNA1C基因rs2238032T＞G多態(tài)性和BMI，對患者口服小劑量氨氯地平后收縮壓降低可能