抗前列腺癌創(chuàng)新藥GT0918片劑研究.pdf

1、隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)水平的不斷提高,人類對(duì)前列腺癌的診斷和治療已取得了較多進(jìn)展。對(duì)于前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移機(jī)制目前尚未清楚,然而雄激素受體對(duì)前列腺癌的影響得到一致共識(shí)。雄激素受體拮抗劑成為目前治療前列腺癌的重要研究方向。GT0918為新型的雄激素受體拮抗劑,是治療前列腺癌的新的化學(xué)實(shí)體。研究結(jié)果表明,與目前獲批上市的藥物相比,GT0918對(duì)雄激素受體具有更高的活性。
　　在藥物開發(fā)研究過程中,首先對(duì)藥物的理化性質(zhì)有全面系統(tǒng)的了解。處方

2、前研究對(duì)藥物的理化性質(zhì)如外觀性狀、晶型、溶解度、滲透性和原輔料相容性進(jìn)行研究。本品為淡黃色粉末。粉末X光衍射法(XRPD),差示掃描熱量法(DSC),熱重量分析法(DSC)考察結(jié)果顯示藥物為單一晶型。建立了高效液相分析方法,并考察藥物在不同極性溶劑和不同 pH溶液中的溶解度。結(jié)果顯示藥物在pH1.2的鹽酸溶液中溶解度最大,為717μg/mL,在pH2.5~10.0的溶液中,溶解度為3.08~8.89μg/mL,pH5.0溶液中溶解度最低

3、;藥物易溶于甲醇、乙腈、乙醇等溶劑而不溶于水。應(yīng)用平行人造膜滲透性測(cè)定法,發(fā)現(xiàn)藥物在pH3.0、5.0、6.2、7.4的溶液中,藥物均顯示高滲透性。以片劑為劑型,選擇不同類別的輔料,如填充劑、黏合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑,選擇壓片和粉末混合兩種方式進(jìn)行原輔料相容性考察。結(jié)果顯示在各類輔料中淀粉、羥丙甲纖維素(E6)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、滑石粉與原料藥相容性較好,并選為初步處方。
　　在初步處方的基礎(chǔ)上,通過處方工藝因素進(jìn)行

4、篩選,并制備成片。處方因素方面分別考察了填充劑用量、崩解劑用量、黏合劑濃度和潤(rùn)滑劑的種類對(duì)藥物溶出的影響。結(jié)果顯示填充劑用量和不同潤(rùn)滑劑對(duì)藥物溶出無顯著性影響;黏合劑濃度與藥物溶出速率成反比,而且對(duì)濕法制粒工藝影響較大。黏合劑濃度為4％時(shí),制得顆粒硬度適中,干燥后物料中顆粒比例理想。處方中崩解劑比例為4%時(shí),溶出最快?；?、微粉硅膠、硬脂酸鎂等分別為潤(rùn)滑劑,僅硬脂酸鎂解決黏沖問題。工藝因素方面分別考察了主藥粒徑、壓片方式、崩解劑加入方

5、式、干燥溫度等方面對(duì)藥物溶出的影響。其中只有崩解劑的加入方式對(duì)藥物溶出有影響,外加法的溶出較內(nèi)加法快?？紤]到崩解劑具有一定的吸濕性,且內(nèi)、外加法制得片劑溶出無顯著性差異,所以選擇內(nèi)加法加入崩解劑。干燥溫度選擇60℃,干燥速率最快,提高了生產(chǎn)效率,且干燥過程藥物穩(wěn)定。溶出條件方面分別考察了不同濃度的十二烷基硫酸鈉溶液和不同pH溶液對(duì)藥物溶出的影響,選擇0.1mol/mL的鹽酸溶液為溶出介質(zhì)。根據(jù)以上選擇的最佳處方工藝條件,制備 GT091

6、8片,規(guī)格分別為25mg、100mg。
　　GT0918片質(zhì)量研究分別從外觀、鑒別、含量均勻度、重量差異、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量等方面進(jìn)行考察。GT0918片劑樣品各批外觀均為淡黃色薄膜衣片,除去包衣,片芯顯棕黃色。采用紫外分光光度法對(duì)各批樣品進(jìn)行鑒別,結(jié)果顯示各批樣品均在228nm、268nm存在最大吸收峰。小規(guī)格樣品含藥量25mg,需進(jìn)行含量均勻度檢查。參照《中國(guó)藥典》2010年版附錄ⅩE,依法進(jìn)行檢查,結(jié)果顯示小規(guī)格各批樣品

7、符合要求。參照《中國(guó)藥典》2010年版附錄ⅠA相關(guān)規(guī)定,分別對(duì)大、小規(guī)格樣品進(jìn)行檢查重量差異,大、小規(guī)格各批樣品結(jié)果均符合要求。6批GT0918片進(jìn)行溶出度考察,結(jié)果每批樣品6片之間GT0918溶出行為均一性良好。而且每批樣品0.5h均能完全溶出,但大規(guī)格片劑的溶出速率較小規(guī)格慢。建立GT0918片的有關(guān)物質(zhì)檢查方法,并對(duì)大、小規(guī)格每批樣品分別進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查,結(jié)果大、小規(guī)格各批樣品均無雜質(zhì)檢出。
　　本文以市場(chǎng)和臨床需求為指導(dǎo),