基于結(jié)構(gòu)針對SARS冠狀病毒主蛋白酶的非肽類抑制劑設(shè)計.pdf

1、嚴(yán)重急性呼吸綜合征(Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS)由SARS冠狀病毒(SARS-CoV)感染所引起。在SARS病毒生命周期中，SARS-CoV主蛋白酶(Main protease，Mpro)將病毒基因組產(chǎn)生的多聚蛋白pp1a和pp1ab切割成有功能的蛋白單體，這些蛋白單體在病毒基因組復(fù)制、轉(zhuǎn)錄以及病毒成熟顆粒的組裝過程中發(fā)揮重要作用，因此，SARS-CoV Mpro成為直接抗SARS病毒藥

2、物設(shè)計的一個頗為誘人的靶標(biāo)。
　　 自2002年SARS疫情爆發(fā)以來，SARS-CoV Mpro已經(jīng)成為藥物開發(fā)的重要靶標(biāo)，然而到目前為止，還沒有針對SARS-CoV Mpro的抑制劑類藥物上市。針對SARS-CoV Mpro的抑制劑多為肽類或擬肽類抑制劑，雖然該類抑制劑具有不同程度的抑制活性，但是也存在穩(wěn)定性、通透性、安全性等方面的問題，因此，對小分子抑制劑的研究成為抗SARS藥物研發(fā)的熱點。
　　 SARS-CoV

3、Mpro晶體結(jié)構(gòu)的解析使抗SARS的合理藥物設(shè)計成為可能。本課題以開發(fā)抗SARS病毒小分子抑制劑為目標(biāo)，在深入研究SARS-CoV Mpro的三維晶體結(jié)構(gòu)以及其催化作用機理的基礎(chǔ)上，采用計算機輔助藥物設(shè)計、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、分子生物學(xué)等方法建立基于SARS-CoV Mpro晶體結(jié)構(gòu)的藥物篩選方法，采用分子對接和藥效團模型進行大規(guī)模虛擬篩選，通過酶活測試對候選化合物進行驗證。在此方法基礎(chǔ)上，我們完成了對60萬小分子數(shù)據(jù)庫的虛擬篩選，通過酶活測試