免疫抑制劑FK506對(duì)雌性大鼠生殖內(nèi)分泌和胚胎發(fā)育的影響.pdf

1、目的：觀察免疫抑制劑FKS06對(duì)雌性大鼠生殖內(nèi)分泌功能的作用，以及孕期用藥對(duì)大鼠胚胎發(fā)育的影響，初步評(píng)價(jià)該藥在女性患者中應(yīng)用的安全性。 方法：(1)將Wistar大鼠隨機(jī)分為4組：對(duì)照組、低劑量組、中劑量組和高劑量組，每天分別給予生理鹽水以及不同劑量FK506灌胃(0．2mg／kg．d，1mg/kg．d，2mg／kg．d)。用藥前兩周及用藥期間每日行陰道涂片檢查觀察大鼠動(dòng)情周期變化。用藥42天后處死大鼠，以放免法檢測(cè)血清雌二醇、

2、孕酮、促黃體生成素水平；卵巢、垂體、下丘腦行雌激素受體免疫組織化學(xué)檢查。(2)將雌、雄大鼠按1：1合籠，發(fā)現(xiàn)陰栓記作妊娠0天并隨機(jī)分入對(duì)照組、低劑量組、中劑量組和高劑量組，于妊娠6-17天每天分別給予生理鹽水及不同劑量FK506灌胃((0．2mg／kg．d，lmg／kg．d，2mg／kg．d)。妊娠19天麻醉孕鼠行剖宮產(chǎn)，記錄活胎、死胎、吸收胎數(shù)。對(duì)所有活胎行外觀畸形檢查后，1／2胎兒置入茜素紅液中骨骼染色行骨骼畸形檢查，另1／2胎兒置

3、入Bouins液中行內(nèi)臟畸形檢查。 結(jié)果：(1)給藥一定時(shí)間后，低、中、高劑量組大鼠均出現(xiàn)動(dòng)情周期延長(zhǎng)，其中高劑量組延長(zhǎng)更加顯著。(2)中、高劑量組大鼠平均血清孕酮水平(42.5ng/ml，32.8ng／m1)與對(duì)照組及低劑量組(78.9ng/ml，77．6ng／m1)相比較明顯降低。中、高劑量組大鼠平均血清雌二醇水平(7．7pg/ml，8．3pg/m1)與對(duì)照組和低劑量組(9．4pg/ml，14.3pg／m1)相比較明顯降低。

4、各組大鼠間LH水平無(wú)明顯差異。(3)低、中、高劑量組大鼠的卵巢、垂體以及下丘腦組織中雌激素受體表達(dá)均有不同程度減弱，隨用藥劑量加大表達(dá)減弱更加明顯。(4)中、高劑量組孕鼠于妊娠7．19天出現(xiàn)攝食量及孕期增重下降。(5)各組間平均每窩活胎數(shù)、死胎、吸收胎相比較無(wú)顯著差異。(6)中、高劑量組活胎仔均重分別為2.28±0．10g，2.36±0．49g，較對(duì)照組和低劑量組明顯下降(分別為4.04±0．27g，3.76±0．18g)。(7)中、高

5、劑量組胎鼠胸骨缺失率為92.3﹪，92.3﹪、尾骨缺失率為97．8﹪，100﹪，明顯高于對(duì)照組及低劑量組(5﹪，4.4﹪；0﹪，0﹪)。各組胎鼠均未發(fā)現(xiàn)明顯外觀及內(nèi)臟畸形。 結(jié)論：(1)大鼠長(zhǎng)期用藥后血清孕酮及雌二醇水平發(fā)生明顯下降，性腺軸各組織器官雌激素受體表達(dá)也發(fā)生不同程度下調(diào)，但上述改變于低劑量組不明顯。提示大劑量FK506對(duì)大鼠生殖內(nèi)分泌功能可造成一定程度的影響。這一變化與臨床上移植患者月經(jīng)失調(diào)相符，并可能為器官移植后受