基于樹枝形分子的藥物運輸系統(tǒng)：從理論到應(yīng)用.pdf

1、樹枝形分子是一類具有樹的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的人工合成大分子。這類分子具有大量的表面官能團(tuán)，相對疏水的內(nèi)部空腔，獨特的球形幾何外觀，可控的尺寸和分子量，以及卓越的單分散性。由于這些結(jié)構(gòu)特點，這種納米尺寸的明星高分子材料在主客體化學(xué)，電化學(xué)，光化學(xué)，納米化學(xué)，污染治理，單分子膜，傳感器，環(huán)氧樹脂固化，催化劑，藥物運輸，基因轉(zhuǎn)染，腫瘤診斷等領(lǐng)域取得了重要的應(yīng)用。近來，樹枝形分子在藥物運輸系統(tǒng)中的應(yīng)用研究吸引了越來越多的研究者的關(guān)注，目前這個方向已經(jīng)發(fā)展

2、成為納米醫(yī)藥，藥物運輸系統(tǒng)以及制藥科學(xué)中的一個研究熱點。 本論文旨在設(shè)計，開發(fā)一類基于樹枝形分子的新型藥物運輸系統(tǒng)并將該運輸系統(tǒng)應(yīng)用于預(yù)臨床研究。研究了樹枝形分子對多個家族的藥物的溶解度，擴(kuò)散釋放，藥理活性，藥物動力學(xué)影響；提出了一套樹枝形分子與藥物分子相互作用的基本理論；對這類給藥系統(tǒng)的潛在給藥方式進(jìn)行了初步的探討；并建立了一套基于樹枝形分子的腫瘤靶向診斷與治療的載體平臺。 論文共包括7章，第1章首先對樹枝形分子的發(fā)展

3、史，結(jié)構(gòu)，合成方法，物理，化學(xué)性質(zhì)，及其在多個領(lǐng)域的應(yīng)用研究作了一個全面的概述，同時介紹了藥物運輸系統(tǒng)以及納米醫(yī)藥的概念，并闡述了建立一套基于樹枝形分子的藥物運輸系統(tǒng)的重要性。 第2章介紹了聚酰胺胺類樹枝形分子對藥物溶解度，體外釋放，藥理活性的影響。包括非甾體抗炎藥，磺胺類及喹諾酮類抗菌藥，甲氨蝶呤，6－巰基嘌呤，喜樹堿等抗癌藥，以及抗癲癇藥物在內(nèi)的多種藥物因為溶解度差，體內(nèi)半衰期短，嚴(yán)重的腸胃道毒性等特點而限制了其在臨床上的應(yīng)

4、用。樹枝形分子與這些藥物形成的水溶性復(fù)合物能夠很大程度上克服這些缺點，極大地改善藥物溶解度，降低藥物的體外以及體內(nèi)釋放速率，對藥物的活性影響較小，甚至能夠提高藥物的生理活性。這對開發(fā)這些藥物的靜脈注射，靜脈滴注，滴眼液等劑型提供了理論基礎(chǔ)。 第3章用多維核磁共振技術(shù)研究了聚酰胺胺類樹枝形分子與藥物分子的相互作用，并結(jié)合溶解度實驗結(jié)果得出了幾個重要的普適性規(guī)律。研究結(jié)果表明樹枝形分子與藥物分子之間的相互作用包括三種相互作用方式：樹

5、枝形分子表面的陽離子電荷與藥物分子的局部負(fù)電荷之間的靜電相互作用，樹枝形分子的內(nèi)部空腔與疏水的藥物分子問的疏水相互作用，以及樹枝形分子內(nèi)部的酰胺基團(tuán)，三級胺基團(tuán)與藥物分子的氫鍵供體或受體之間的氫鍵相互作用。這些相互作用模型之中，發(fā)生在樹枝形分子表面的靜電相互作用比發(fā)生在分子內(nèi)部的疏水作用以及氫鍵作用的總和對藥物分子溶解度增加的貢獻(xiàn)更大。同時發(fā)現(xiàn)高代數(shù)的樹枝形分子比低代數(shù)的分子更加容易發(fā)生內(nèi)部包裹，而低代數(shù)的樹枝形分子比高代數(shù)的分子更加容

6、易發(fā)生靜電吸附。 第4章研究了聚酰胺胺類樹枝形分子與表面活性劑的相互作用，提出了一種全新的組裝模型。利用多維核磁共振技術(shù)給出了表面活性劑進(jìn)入樹枝形分子內(nèi)部空腔的有力證據(jù)，從而糾正了傳統(tǒng)模型中表面活性劑分子只在樹枝形分子表面組裝的結(jié)論。并初步探索了樹枝形分子-表面活性劑-藥物分子組成的三元體系在藥物運輸系統(tǒng)中的應(yīng)用。樹枝形分子與表面活性劑形成的聚集體能夠進(jìn)一步提高樹枝狀分子的載藥效率，降低樹枝形分子的成本，實現(xiàn)可控的藥物釋放。結(jié)合

7、樹枝形分子自身的結(jié)構(gòu)特點，可以預(yù)測這種藥物新劑型在經(jīng)皮給藥，鼻腔黏膜給藥等途徑中具有重要的應(yīng)用前景。 第5章研究了樹枝形分子藥物的潛在給藥途徑。以非甾體抗炎藥為例，比較了樹枝形分子與非甾體抗炎藥的復(fù)合物在口服給藥以及經(jīng)皮給藥中的體外釋放行為，體內(nèi)藥理行為以及藥物動力學(xué)行為差異。結(jié)果表明樹枝形分子藥物更適合經(jīng)皮給藥，可以在口服給藥的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高藥物的生物利用度，延長藥物的有效作用時間，并在給藥途徑上增加病人的耐受度。結(jié)合文獻(xiàn)報

8、道的結(jié)果進(jìn)一步探討了樹枝形分子藥物在多種給藥方式中的適用性。 第6章合成了基于聚酰胺胺類樹枝形分子和生物素的腫瘤靶向診斷及治療的高分子載體平臺，并通過流式細(xì)胞儀和激光共聚焦顯微鏡等技術(shù)探討了這類納米平臺在細(xì)胞水平的靶向能力及靶向機(jī)理。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這類基于樹枝形分子與生物素的高分子載體具有很好的靶向能力，這種靶向作用具有劑量依賴性，孵育時間依賴性，能量依賴性，高度的選擇性，而且能夠被生物素特異性抑制。這類高分子載體具有卓越的生物兼容性

9、，能夠作為一個有潛力的納米載體平臺應(yīng)用于臨床診斷與治療中。本章最后部分比較了各種配基介導(dǎo)的靶向系統(tǒng)的優(yōu)缺點，提出了一種能夠兼顧靶向效率與成本，合成周期等問題的最佳配置方案。 第7章對全文進(jìn)行了總結(jié)，并展望了樹枝形分子藥物運輸系統(tǒng)在臨床診斷治療中的應(yīng)用。盡管基于樹枝形分子的藥物運輸系統(tǒng)還處于嬰兒期，它已經(jīng)向我們展示了一系列的優(yōu)點。這種新型納米醫(yī)藥載體有望在生物醫(yī)學(xué)，納米制藥，臨床診斷治療等多領(lǐng)域發(fā)揮越來越大的作用。它可以與藥物及多