恩他卡朋的合成研究及相關溶解度測定.pdf

1、目前，世界上有不少患者受到帕金森病的困擾。本課題在閱讀大量文獻的基礎上，設計一條操作簡單，原料廉價易得，收率較高的帕金森病治療藥物－恩他卡朋的合成路線。課題以香蘭素為原料，經(jīng)過硝化反應得到5－硝基香蘭素，由5－硝基香蘭素脫甲基得到的3,4－二羥基－5－硝基苯甲醛與N，N－二乙基氰乙酰胺發(fā)生Knoevengel縮合反應得到恩他卡朋。
　　 經(jīng)實驗摸索得到各步最佳反應條件，如下所示。硝化反應：質(zhì)量分數(shù)為65％的HNO3與原料香蘭素的

2、摩爾比為1.2：1；硝酸的滴加速度控制在20 mL/h內(nèi)；硝酸滴加完畢后反應體系的溫度控制在25℃。收率90.00％。脫甲基反應：采用二氯甲烷作溶劑，反應條件溫和，其與原料5-硝基香蘭素的摩爾比為31：1；三氯化鋁：原料為1.25：1；吡啶與原料的比為4：1，相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA與原料比為0.12：1。該步收率85.00％，且TEBA的加入使得反應時間僅為16 h。Knoevengel縮合反應：異丙醇作溶劑，3,4－二羥基－5－硝基苯甲

3、醛與N，N－二乙基氰乙酰胺縮合，哌啶乙酸鹽或烏洛托品為催化劑，哌啶乙酸鹽的量為原料3,4－二羥基－5－硝基苯甲醛的0.45倍，濃鹽酸：原料=19：1時，收率75.60％，實驗表明烏洛托品的催化效果不如哌啶乙酸鹽。恩他卡朋的總合成收率為57.83％。采用了熔點，液相，1H NMR，ESL-MS對合成產(chǎn)物結構檢測確定。
　　 溶解度作為工業(yè)生產(chǎn)的基礎研究數(shù)據(jù)，在產(chǎn)物提純等方面具有非常重要的應用意義。其測定方法主要分為平衡法和合成法。

4、本課題在研究文獻的基礎上搭建了一套目前研究活躍的合成法中的激光監(jiān)視裝置，進行改進，用簡單易操作的滴定裝置代替了文獻中的注射裝置。恩他卡朋合成中的催化劑烏洛托品在化工，醫(yī)藥等行業(yè)應用廣泛，而其溶解度報道較少，因此課題測定了烏洛托品在相關溶劑中的溶解度。
　　 課題首先測定了烏洛托品在水中的溶解度，并與文獻值進行對比，實驗值與文獻值吻合良好，驗證了實驗裝置的可靠性及實驗方法的可行性。接著課題測定了常壓下在299.38—337.15