人造主動(dòng)脈弓覆膜支架的實(shí)驗(yàn)性研究.pdf

1、背景與目的:
　　 急性A型主動(dòng)脈夾層一種嚴(yán)重危及病人生命的災(zāi)難性疾病。其特點(diǎn)是起病突然,病情進(jìn)展迅速,死亡率高,如不及時(shí)診治,急性A型主動(dòng)脈夾層發(fā)病后最初的48小時(shí)內(nèi),每小時(shí)病死率達(dá)1％～4％,48小時(shí)內(nèi)自然死亡率可達(dá)50％。及時(shí)的外科手術(shù)治療能夠有效防止夾層破裂、心包填塞、心力衰竭等致命性并發(fā)癥的發(fā)生。目前的治療方法主要有傳統(tǒng)手術(shù)治療以及在此基礎(chǔ)上發(fā)展的傳統(tǒng)手術(shù)結(jié)合冰凍象鼻干技術(shù)和血管腔內(nèi)隔絕手術(shù)治療。然而傳統(tǒng)手術(shù)操作復(fù)雜,

2、吻合困難;需要長(zhǎng)時(shí)間的體外循環(huán)(CPB)和深低溫停循環(huán)(DHCA),手術(shù)創(chuàng)傷大,且極易發(fā)生術(shù)后出血,術(shù)后需要大量輸血。即使近幾年來(lái)經(jīng)過(guò)手術(shù)技術(shù)和圍手術(shù)期處理技術(shù)的提高,手術(shù)死亡率和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率仍然居高不下。腔內(nèi)隔絕治療由于主動(dòng)脈解剖因素以及支架本身制作因素的影響限制了其目前在臨床的廣泛應(yīng)用。為此,近年有學(xué)者嘗試應(yīng)用雜交手術(shù)技術(shù)治療急性A型主動(dòng)脈夾層,并取得了一定的發(fā)展,其結(jié)果令人鼓舞。然而由于主動(dòng)脈弓部解剖結(jié)構(gòu)的特殊性和血流動(dòng)力學(xué)的

3、復(fù)雜性,目前世界上還沒(méi)有專門針對(duì)雜交手術(shù)中治療主動(dòng)脈弓部疾病的血管支架。
　　 本課題的目的在于研制一種全新結(jié)構(gòu)的人造主動(dòng)脈弓血管覆膜支架,覆膜支架經(jīng)過(guò)體外測(cè)試合格后應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn),通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其臨床應(yīng)用的可行性和安全性。我們期望這種人造主動(dòng)脈弓覆膜支架在應(yīng)用過(guò)程中能在保證手術(shù)質(zhì)量的同時(shí)大大簡(jiǎn)化手術(shù)過(guò)程,縮短手術(shù)時(shí)間,降低手術(shù)并發(fā)癥,改善生存率,提高治療效果,從而應(yīng)用于臨床時(shí)能更加有效的解除主動(dòng)脈弓部疾病患者的痛苦,造福于該

4、類患者。
　　 方法:
　　 1.人造主動(dòng)脈弓覆膜支架的設(shè)計(jì)及體外性能測(cè)試
　　 1)人造主動(dòng)脈弓覆膜支架的基本構(gòu)架。主動(dòng)脈術(shù)中覆膜支架系統(tǒng)由術(shù)中覆膜支架(簡(jiǎn)稱術(shù)中支架)和輸送系統(tǒng)組成,術(shù)中支架由裸支架、ePTFE覆膜和滌綸布組成。裸支架在ePTFE覆膜內(nèi)外層的中間,滌綸布固定在術(shù)中支架的近端,并被ePTFE覆膜包覆在內(nèi)層。支架為自膨脹式支架。血管支架整體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)成與主動(dòng)脈弓部形態(tài)相符合的結(jié)構(gòu),由1個(gè)主體和多個(gè)(

5、1-3)分支構(gòu)成,主體對(duì)應(yīng)主動(dòng)脈弓部位的大動(dòng)脈,分支分別對(duì)應(yīng)主動(dòng)脈弓上頭臂干、左頸總動(dòng)和、左鎖骨下動(dòng)脈分支血管。輸送系統(tǒng)由手柄、固定桿和鞘芯、主體包膜和拉線、Tip和鞘芯、分支包膜和分支拉線、導(dǎo)絲等部件組成。固定桿和手柄固定在一起,鞘芯從手柄中間穿過(guò);拉線和固定塊連接在一起,通過(guò)固定塊可以將拉線抽掉;導(dǎo)絲從Tip和鞘芯中間穿過(guò)。術(shù)中支架的主體會(huì)固定在固定桿上并被主體包膜包覆,支架的分支部分會(huì)裝入分支包膜中。
　　 2)人造主動(dòng)脈

6、弓覆膜支架的體外性能測(cè)試。
　　 A.人造主動(dòng)脈弓覆膜支架外觀和主要尺寸測(cè)試:通過(guò)目測(cè)和電子顯微鏡下放大2.5倍檢查支架和輸送系統(tǒng):檢查支架是否有斷裂、有灰塵、污垢、松動(dòng)等;覆膜材料的表面是否光滑整潔,有無(wú)破洞、裂縫、傷痕。檢查輸送系統(tǒng)的外表面是否清潔光滑,有無(wú)折痕、硬彎、污漬、裂紋、毛刺等加工缺陷。用游標(biāo)卡尺和直尺檢測(cè)主動(dòng)脈術(shù)中覆膜支架系統(tǒng)的尺寸。
　　 B.人造主動(dòng)脈弓覆膜支架物理性能測(cè)試:a、通過(guò)拉力機(jī)及相應(yīng)的夾具

7、分別進(jìn)行覆膜支架系統(tǒng)的支架連接強(qiáng)度、支架和覆膜間連接強(qiáng)度、支架的徑向支撐力以及覆膜破裂力的物理力學(xué)方面的檢測(cè);b、通過(guò)壓力泵向覆膜支架內(nèi)腔注入常溫蒸餾水,進(jìn)行覆膜滲透量的測(cè)試; c、將對(duì)應(yīng)的小于支架直徑10-20％的血管模型放在水浴鍋中用輸送系統(tǒng)將支架釋放到的血管模型中,目測(cè)支架金屬部分與血管模型的柔順性和貼壁性;d、用輸送系統(tǒng)將支架釋放到30-37℃水浴鍋中用正常視力或矯正視力在放大5倍的條件下檢查支架外表面,進(jìn)行回彈性的測(cè)試;e、將

8、裝好支架的硅膠管安裝到疲勞機(jī)中,啟動(dòng)試驗(yàn)機(jī)開關(guān),按照調(diào)好的頻率、振幅、零位點(diǎn)進(jìn)行疲勞強(qiáng)度的測(cè)試;f、將主動(dòng)脈術(shù)中覆膜支架直接放置在X射線成像設(shè)備上,進(jìn)行成像觀察及射線可探測(cè)性測(cè)試。
　　 C.人造主動(dòng)脈弓覆膜支架化學(xué)性能測(cè)試:將包裝滅菌好的主動(dòng)脈術(shù)中覆膜支架與輸送系統(tǒng)分開分別取樣制作檢驗(yàn)液,進(jìn)行還原物質(zhì)、酸堿度、發(fā)殘?jiān)?、重金屬總含量、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量的測(cè)定。
　　 D.人造主動(dòng)脈弓覆膜支架輸送系統(tǒng)物理性能測(cè)試:

9、a、將固定桿和手柄分別固定在拉力機(jī)上的上下夾具上,以一定的移動(dòng)速度進(jìn)行拉伸,進(jìn)行固定桿和手柄連接力的測(cè)試;b、同樣的方法進(jìn)行鞘芯與固定桿連接力、鞘芯與Tip頭連接力以及拉線和固定塊連接力的測(cè)試;c、將支架試樣預(yù)先脫脂清洗干凈后全部浸入(全浸法)溫度為20℃±5℃的0.5mol/L氯化鈉溶液中,保持168h。用10倍顯微鏡放大觀察試件表面的腐蝕痕跡。進(jìn)行輸送系統(tǒng)金屬部分耐腐蝕性能測(cè)試。
　　 E.人造主動(dòng)脈弓覆膜支架輸送系統(tǒng)顯微結(jié)

10、構(gòu)測(cè)試:將試樣經(jīng)仔細(xì)拋光后,不進(jìn)行腐蝕,觀察夾雜物的形態(tài)和數(shù)量,用專業(yè)金相分析軟件Image Plus Pro6.0定量分析夾雜物的面積百分比;將拋光后的試樣經(jīng)腐蝕劑(4％硝酸)腐蝕后,放在鏡相顯微鏡下觀察其微觀組織,并定量統(tǒng)計(jì)晶粒度。
　　 3.人造主動(dòng)脈弓覆膜支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究
　　 1)以犬為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,挑選了20條雜種德國(guó)牧羊犬深低溫停循環(huán)條件下切開升主動(dòng)脈遠(yuǎn)端,植入導(dǎo)絲并將人造主動(dòng)脈弓覆膜支架沿導(dǎo)絲分別引導(dǎo)進(jìn)入遠(yuǎn)

11、端降主動(dòng)脈、左鎖骨下動(dòng)脈、右側(cè)頭臂動(dòng)脈,待支架位于恰當(dāng)位置后釋放支架,縫合支架與主動(dòng)脈遠(yuǎn)端,并與主動(dòng)脈近端做端端吻合。術(shù)后均予圍手術(shù)期的臨床觀察。觀測(cè)手術(shù)時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、手術(shù)出血量、術(shù)后輸血量、術(shù)后死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率等指標(biāo)。
　　 2)觀察術(shù)后中期(6個(gè)月內(nèi))實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的恢復(fù)情況,有無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生;并在6個(gè)月后行主動(dòng)脈CT血管造影術(shù)及數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查,進(jìn)一步明確支架情況。
　　 3)影像學(xué)檢查后處

12、死動(dòng)物并取出標(biāo)本。標(biāo)本固定后分別行蘇木精-伊紅(HE)染色、維多利亞藍(lán)(VB)染色觀察覆膜支架在體內(nèi)的組織結(jié)構(gòu)。
　　 結(jié)果:
　　 1.通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)得到主動(dòng)脈術(shù)中覆膜支架系統(tǒng)外觀和主要尺寸滿足產(chǎn)品設(shè)計(jì)要求。實(shí)驗(yàn)組所有支架支架連接強(qiáng)度測(cè)試均遠(yuǎn)大于5N;支架徑向支撐力＞4N; ePTFE膜與支架間連接強(qiáng)度、包裹針織滌綸布區(qū)域覆膜與支架間連接強(qiáng)度均遠(yuǎn)大于15N;覆膜滲透量均≤100ml/cm2/min;覆膜破裂力≥10N;所

13、有支架柔順性良好,無(wú)絞結(jié)現(xiàn)象、無(wú)折彎、貼壁性、回彈性較好,均能恢復(fù)原來(lái)形狀;經(jīng)疲勞實(shí)驗(yàn)后所有支架覆膜與支架連接完好,覆膜無(wú)破洞,裂縫,縫線無(wú)脫落,金屬絲無(wú)斷裂,金屬絲連接點(diǎn)無(wú)松脫;X射線影像觀察顯示支架可探測(cè)性良好。所有檢測(cè)均證實(shí)主動(dòng)脈術(shù)中覆膜支架物理性能滿足產(chǎn)品設(shè)計(jì)要求。覆膜支架與輸送系統(tǒng)制樣檢驗(yàn)液還原物質(zhì)＜2ml、酸堿度＜1.5、發(fā)殘?jiān)?mg、重金屬總含量＜1μ g/ml、紫外吸光度＜0.1、未測(cè)及環(huán)氧乙烷殘留。所有檢測(cè)均證實(shí)主動(dòng)

14、脈術(shù)中覆膜支架化學(xué)性能滿足產(chǎn)品設(shè)計(jì)要求。固定桿和手柄連接力、鞘芯與固定桿連接力和鞘芯與Tip頭連接力的測(cè)試、拉線和固定塊連接力均遠(yuǎn)大于15N;所有樣品金屬部分表面無(wú)銹蝕,為a級(jí)。所有檢測(cè)均證實(shí)主動(dòng)脈術(shù)中覆膜支架輸送系統(tǒng)物理連接力性能滿足產(chǎn)品設(shè)計(jì)要求。所有樣品的NiTi絲及鋼套中晶粒度不粗于4級(jí);所有樣品的NiTi絲及鋼套中疏松和非金屬夾雜物的顆粒不超過(guò)39μ m,面積百分比不超過(guò)2.8％,符合要求。
　　 2.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)20例,手

15、術(shù)死亡2例(死亡率10％),手術(shù)平均體外循環(huán)時(shí)間和停循環(huán)時(shí)間分別為80.2±7.54和10.7±1.94 min,存活的動(dòng)物均恢復(fù)良好,術(shù)后無(wú)明顯并發(fā)癥。
　　 術(shù)后6個(gè)月CT增強(qiáng)造影及血管造影檢查示:支架主體和兩個(gè)分支形態(tài)正常,未見(jiàn)血栓堵塞和狹窄。未見(jiàn)支架的移位、內(nèi)漏。覆膜支架腔內(nèi)面光滑,完整覆蓋白色的膜狀物,未見(jiàn)血栓形成。
　　 覆膜支架標(biāo)本HE染色:對(duì)比未植入支架覆膜支架主動(dòng)脈壁,植入覆膜支架后組織標(biāo)本切片提示主動(dòng)

16、脈壁中膜和內(nèi)膜無(wú)明顯改變,腔內(nèi)有均有內(nèi)膜組織增生,組織結(jié)構(gòu)一致,伴大量新生血管形成。VB染色:對(duì)比未植入支架覆膜支架主動(dòng)脈壁,植入覆膜支架后組織標(biāo)本切片提示實(shí)驗(yàn)組中膜彈力纖維完整,內(nèi)膜彈力纖維排列輕度紊亂。
　　 結(jié)論:
　　 1.我們?cè)O(shè)計(jì)的新型人造主動(dòng)脈弓覆膜支架具備合格的外觀和尺寸。并且覆膜支架以及其輸送系統(tǒng)物理性能、化學(xué)性能、以及顯微鏡檢測(cè)均合符要求。
　　 2.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明新型人造主動(dòng)脈弓覆膜支架符合人造