微波固相合成多肽AP-9與亮丙瑞林.pdf

1、多肽藥物具有獨(dú)特的優(yōu)越性，因此近年來(lái)備受國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。隨著多肽藥物化學(xué)的飛速發(fā)展，為滿足科研與生產(chǎn)的需求，如何快速高效地獲得多樣性結(jié)構(gòu)的多肽產(chǎn)物成為備受關(guān)注的焦點(diǎn)。
　　 在現(xiàn)有的多肽化學(xué)合成中，固相多肽合成技術(shù)以其方便快捷與成熟可靠的優(yōu)點(diǎn)受到廣泛應(yīng)用，但是它也存在一些固有的缺陷，如若干氨基酸間的縮合困難反應(yīng)及多肽C末端修飾的局限等。本論文著重應(yīng)用固、液兩相反應(yīng)理論和微波強(qiáng)化技術(shù)對(duì)精氨酸和脯氨酸-樹(shù)脂間的縮合“困難反應(yīng)”效率

2、改善進(jìn)行了研究，同時(shí)以AP-9與亮丙瑞林作為模型肽，深入研究了以2-氯三苯甲基氯樹(shù)脂為固相載體合成多肽及其C-末端修飾物的工藝及優(yōu)化工藝參數(shù)。本論文通過(guò)實(shí)驗(yàn)和理論分析得到了以下主要結(jié)果：
　　 1.運(yùn)用微波輻射技術(shù)研究精氨酸和脯氨酸-樹(shù)脂間的困難縮合反應(yīng)，選用THF/NMP(1:1，v/v)混合溶劑，在30℃下，僅反應(yīng)6 min就達(dá)到80.2％的產(chǎn)率，與傳統(tǒng)方法相比，時(shí)間縮短為1/20，產(chǎn)率提高10％。
　　 2.應(yīng)用2

3、-氯三苯甲基氯樹(shù)脂為固相載體，應(yīng)用Fmoc/tBu策略，建立了抗腫瘤多肽AP-9的固相合成工藝，并對(duì)AP-9固相合成中關(guān)鍵步驟進(jìn)行了優(yōu)化，AP-9粗肽得率73％，經(jīng)制備型RP-HPLC純化后，純度大于98％；
　　 3.以乙胺化多肽亮丙瑞林為模型肽，研究了應(yīng)用2-氯三苯甲基氯樹(shù)脂固相合成C-末端N-烷基化肽酰胺的工藝。首先以該樹(shù)脂為載體合成出全保護(hù)的肽片段，再以HBTU/HOBt/DIEA/乙胺(1:1:1:10，摩爾比)為乙胺