喹啉及酞嗪并雜環(huán)衍生物的合成及抗癲癇作用研究.pdf

1、本文以7-烷氧基-4，5-二氫-1,2,4-三唑[4,3-a]喹啉(III)為先導(dǎo)化合物，應(yīng)用拼合原理、生物電子等排原理等對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行改造，分別以6-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮和鄰苯二甲酸酐為起始原料，設(shè)計(jì)合成了12個(gè)7-烷氧基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-酮類化合物(IVa-IVl)、22個(gè)6-烷氧基-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪化合物(Va-Vv)、18個(gè)6-烷氧基-[1,2,4]

2、三唑[3,4-a]酞嗪-3-酮化合物(VIa-VIr)和15個(gè)6-烷氧基-四唑[5,1-a]酞嗪類化合物(VIIa-VIIo)，共67個(gè)化合物。
　　所有化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、1H-NMR和MS等方法確證。藥理實(shí)驗(yàn)采用小鼠腹腔注射和口服灌胃兩種不同的給藥途徑?？贵@厥實(shí)驗(yàn)采用2種模型，即最大電休克發(fā)作實(shí)驗(yàn)法和化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的驚厥實(shí)驗(yàn)法，來評(píng)價(jià)所合成化合物的抗驚厥活性和可能作用機(jī)制。以旋轉(zhuǎn)法測(cè)化合物的神經(jīng)毒性，評(píng)價(jià)所合成化合物的神經(jīng)毒性作

3、用。
　　藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在7-烷氧基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-酮類化合物中，化合物IVd（7-正庚氧基-4,5-二氫-2H-[1,2,4]-三唑[4,3-a]并喹啉-1-酮）的抗驚厥活性最好，其最大抗驚厥活性ED50是9.8 mg/kg，神經(jīng)毒性TD50是204.6，PI值20.8，其驚厥活性強(qiáng)于對(duì)照藥苯巴比妥和丙戊酸鈉，同苯妥英鈉和卡巴西平相接近。
　　6-烷氧基-[1,2,4]三唑[3

4、,4-a]酞嗪類化合物(Va-Vv)，表現(xiàn)出較好抗驚厥活性，其中化合物 Vf（6-（4-氯苯氧基）-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪）的活性優(yōu)于同系列中其他的化合物。其最大抗驚厥活性ED50是7.1 mg/kg，神經(jīng)毒性TD50是36.7，PI值5.2。雖然抗驚厥活性要優(yōu)于對(duì)照藥卡馬西平，但PI值較小，說明神經(jīng)毒較大。
　　在6-烷氧基-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪類化合物(Va-Vv)的基礎(chǔ)上，為了尋找到神經(jīng)毒性低的

5、化合物，在三唑環(huán)的3位引羰基，設(shè)計(jì)并合成了6-烷氧基-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪-3-酮化合物(VIa-VIr)。但此系列化合物并未如所設(shè)想，表現(xiàn)出優(yōu)秀的抗驚厥活性。后根據(jù)生物電子等排原理，設(shè)計(jì)并合成了6-烷氧基-四唑[5,1-a]酞嗪類化合物(VIIa-VIIo)。其中化合物VIIm（6-（4-氯苯氧基）-四唑[5,1-a]酞嗪,命名為 Q808）抗 MES的ED50為6.8 mg/kg和神經(jīng)毒性的TD50為456.4 mg

6、/kg，得到PI值為67.1。其抗驚厥作用雖然與對(duì)照藥卡馬西平相近，但其神經(jīng)毒性很低，保護(hù)指數(shù)明顯優(yōu)于對(duì)照藥，具備候選化合物的條件，已申請(qǐng)中國(guó)發(fā)明專利，并獲專利證書。
　　總之，通過對(duì)先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)改造，并對(duì)所合成的化合物進(jìn)行抗驚厥活性的篩選，得到化合物Q808的抗驚厥活優(yōu)于用于臨床的一線抗癲癇藥，且在動(dòng)物毒理實(shí)驗(yàn)中未表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)素性。同時(shí)，化合物Q808對(duì)化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的驚厥也具有對(duì)抗作用，說明此化合物具有廣譜抗驚厥活性。因