版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請進行舉報或認領(lǐng)
文檔簡介
1、奈必洛爾(Nebivolol)是兼有心血管擴張作用的新型降壓藥物.本文綜述了奈必洛爾的合成策略,在現(xiàn)有的奈必洛爾的合成方法中,以楊森(Janssen)公司開發(fā)的色滿酸拆分合成法最易工業(yè)化,但該方法亦由于其合成方法有限,成本較高使得奈必洛爾的推廣受到了限制.本文以優(yōu)化工業(yè)化條件為目標,對楊森公司方法進行了改進,對該合成體系中關(guān)鍵中間體的合成以及奈必洛爾全合成方法進行了研究,具體內(nèi)容和結(jié)果如下: 1)采用4-氟苯酚為原料自行合成了關(guān)
2、鍵中間體6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡哺-2-甲酸6,該中間體在楊森公司方法中為原料.順丁烯二酸酐法:以4-氟苯酚為原料,經(jīng)酚羥基甲基化、與順丁烯二酸酐發(fā)生Friedel-Crafts?;磻?yīng)、在堿性條件下Michael加成環(huán)合,合成了6-氟-4-氧代-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸,再經(jīng)催化氫化得到6.研究了各步反應(yīng)條件,得到了較合適的反應(yīng)條件.環(huán)合為關(guān)鍵步驟,其較合適的條件為以10﹪NaHCO<,3>為催化劑,
3、回流溫度,反應(yīng)15min.該方法共4步,總收率67.0﹪.乙二酸二乙酯法:以4-氟苯酚為起始原料,經(jīng)酯化、Fries重排、環(huán)化、氫化等6個步驟得到目標產(chǎn)物,總收率27.3﹪.4-氟苯酚與乙酸酐酯化得4-氟苯基乙酸酯35,35在三氯化鋁催化下Fries重排得4.氟-2-乙?;椒?6,二步總收率61.0﹪;36與?;噭┮叶岫阴ソ?jīng)?;?、環(huán)合及堿性水解得到6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸34,用一種試劑完成了酰化、環(huán)化并引
4、入羧基,三步總收率52.2﹪;34在乙酸介質(zhì)中,以10﹪Pd/C催化加氫得外消旋6.氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸6,產(chǎn)率85.7﹪.兩種方法均具有條件溫和、試劑常見易得、易于工業(yè)化的特點,其中順丁烯二酸酐法少量制備更理想,而乙二酸二乙酯法生產(chǎn)環(huán)境更友好,本文選用前者作為制備6的方法. 2)采用天然拆分試劑脫氫樅胺對外消旋6-氟-3,4-二氫.2H-1-苯并吡喃-2-甲酸進行了拆分.以廉價的松香胺為原料,分離提純
5、得到純度為98.8﹪、光學(xué)純度98.3﹪的拆分試劑脫氫樅胺,研究了以脫氫樅胺拆分外消旋 6 的工藝.脫氫樅胺:外消旋6/mol=1:1形成非對映體酰胺;分別依次選擇乙醇、甲醇作為結(jié)晶溶劑,分步結(jié)晶得到純非對映異構(gòu)體酰胺,產(chǎn)率分別為31.3﹪、30.0﹪,總收率61.3﹪;酰胺在酰胺:乙酸:濃鹽酸/g=0.15:2:1,回流40 h條件下水解分別得到(-)(R)-6(6a)和(+)-(S)-6(6b),拆分總收率從原方法中的20.1﹪提高
6、到29.7﹪,光學(xué)純度均大于97﹪.首次給出了酰胺的光譜及物理性質(zhì)并初步研究了6的消旋化,非對映異構(gòu)體酰胺在KOH催化下于乙二醇中回流可水解得到6的消旋體,并借此對拆分母液進行回收,6的回收率51.6﹪.該工藝條件相對于楊森方法具有價格更低的拆分試劑、更高的收率以及可循環(huán)回收的拆分母液,更適于工業(yè)化. 3)采用常溫、常壓條件合成了關(guān)鍵中間體6-氟-3,4-二氫-2H-1.苯并吡喃-2.甲醛8. 采用NaBH<,4>還原
7、混合酸酐法制備得到6-氟-3,4-二氫-2H-1.苯并吡喃-2-甲醇7. 酸6,6a和6b與氯甲酸乙酯形成混合酸酐,該混合酸酐無需分離直接經(jīng)NaBtH<,4>還原即可得到7,(-)-(R)-7(7a)和(+)-(S)-7(7b),產(chǎn)率90﹪以上.選擇無機吸附劑制備得到活性更高、操作更方便、污染少的負載型氧化劑PCC/SiO<,2>,7,7a和7b在該氧化劑作用下得到醛8,8a和8b,產(chǎn)率80﹪以上.兩步反應(yīng)均在常溫常壓下進行,兩步總收率
8、達75﹪以上;反應(yīng)過程中底物構(gòu)型保持不變;該氧化反應(yīng)后處理簡單,氧化后殘渣可再生處理,所制得的氧化劑對其它醇的氧化也有較好的結(jié)果.(原方法采用二異丁基氫化鋁直接還原酸,產(chǎn)率50﹪,該反應(yīng)還原劑昂貴、不穩(wěn)定,反應(yīng)條件苛刻.) 4)合成了中間體6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-環(huán)氧乙烷9.采用環(huán)氧化試劑(CH3)3ST 代替原方法中的(CH3)3SO<'+>I<'->分別通過8、8a和8b的環(huán)氧化反應(yīng)合成了外消旋6-氟-
9、3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-環(huán)氧乙烷(9)、(R,R)-9(9a)和(S,R)-9(9b),產(chǎn)率分別為99.5﹪,20.5﹪,38.8﹪. 5)制備得到奈必洛爾. 9a與芐胺反應(yīng)得到(R,R)-α-[(苯甲基)氨基]亞甲基]-6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇10a,10a和9b經(jīng)取代反應(yīng)將兩邊的苯并吡喃環(huán)連接起來,再經(jīng)氫化脫芐最終得到終產(chǎn)物.所有關(guān)鍵中間體及目標產(chǎn)物的相關(guān)光譜圖均給出,表明產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正
溫馨提示
- 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
- 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
- 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
- 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
- 5. 眾賞文庫僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護處理,對用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內(nèi)容負責(zé)。
- 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
- 7. 本站不保證下載資源的準確性、安全性和完整性, 同時也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。
最新文檔
- 奈必洛爾
- 奈必洛爾藥動學(xué)及其手性代謝機制研究.pdf
- 奈必洛爾對肺高血流致大鼠肺動脈重構(gòu)的影響.pdf
- 鹽酸奈必洛爾-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及其口腔黏附片的研究.pdf
- 奈必洛爾對氯化鋇模型大鼠心律失常及血管內(nèi)皮功能的影響.pdf
- 鹽酸塞利洛爾的合成.pdf
- 鹽酸蘭地洛爾的合成工藝研究.pdf
- 西地那非和奈必洛爾對大鼠離體血管環(huán)舒張?zhí)匦缘挠绊懠耙饬x.pdf
- 奈必洛爾對野百合堿致大鼠心肌和血管重構(gòu)的影響及作用機制的研究.pdf
- 奈必洛爾對心律失常模型大鼠肺動脈環(huán)張力變化的影響及作用機制的研究.pdf
- 富馬酸比索洛爾的合成工藝研究.pdf
- 24096.阿替洛爾與普萘洛爾的合成及其緩蝕性能研究
- 手性富馬酸比索洛爾的合成工藝研究.pdf
- 鹽酸阿羅洛爾的合成工藝研究及有關(guān)物質(zhì)的合成.pdf
- 洛必達公式
- 奈比洛爾對卡托普利和氯沙坦舒血管效影響的實驗研究.pdf
- 普萘洛爾、美托洛爾及比索洛爾對映體的分離分析方法研究與應(yīng)用.pdf
- 布拉洛爾
- 吲哚洛爾
- 比索洛爾
評論
0/150
提交評論