抗雌激素類乳腺癌治療藥物氟維司群及其衍生物的合成及工藝研究.pdf

1、氟維司群是由Astrazeneca公司開發(fā)的抗乳腺癌新藥。于2002年在美國首次上市，并于2004年被歐盟批準上市。氟維司群是一類新型的雌激素受體阻斷劑，用于抗雌激素療法治療無效、雌激素受體呈陽性的絕經后晚期乳腺癌的治療。氟維司群的上市為患有乳腺癌的絕經后婦女帶來了新的選擇。其合成工藝國內至今還未見報道，而國外也僅有少量的文獻報道。該藥主要從國外進口，價格昂貴(11000元/250mg/支)，因此開發(fā)一條適于工業(yè)生產的工藝具有很大的經濟

2、價值。 本文參考國內外相關文獻，主要從以下三個方面對氟維司群的合成工藝分別加以優(yōu)化： (1)以諾龍為起始原料，采用三種乙?；噭┖铣梢阴ＶZ龍。通過對比實驗發(fā)現，以乙酐和乙酰氯作為?；噭┑姆椒ù嬖谠噭┹^貴、后處理麻煩、對無水操作要求高等缺點。而以醋酸異丙烯酯為?；噭r，使用價格便宜的醋酸異丙酯作為反應溶劑，而且產品自然析晶，不需要重結晶，后處理簡單，因此我們最終將第三種方法作為我們的實驗方案。在二烯酮的合成過程中通過平

3、行對比實驗，總結出影響反應成敗以及收率高低的主要因素，包括反應溶劑DMF用量和反應時間，最終以92.5％的收率得到目標產物二烯酮。 (2)4，4，5，5，5－五氟戊醇的磺?；磻?，分別選用苯磺酰氯和甲苯磺酰氯作為磺?；噭?，通過對比實驗最終確定使用苯磺酰氯，該方法存在操作簡單、收率較高等優(yōu)點。壬二醇經溴代后與硫脲反應，生成9－硫脲鹽－1－壬醇，不經處理直接與4，4，5，5，5－五氟戊醇苯磺酸酯反應，然后經工業(yè)常用的減壓蒸餾裝置

4、對產物進行純化，得到化合物9－(4’，4’，5’，5’，5’－五氟戊硫基)－1－壬醇。該化合物與三苯基二溴化磷反應，采用便宜易得的正己烷作為萃取溶劑，該方法未見報道，最終以與文獻相似的收率得到9－溴壬基－4’，4’，5’，5’，5’－五氟戊基硫醚。最終以59.9％的收率(以五氟戊醇計算)得到長鏈烷烴化合物12。 (3)二烯酮與9－溴壬基－4’，4’，5’，5’，5’－五氟戊基硫醚的格氏試劑發(fā)生邁克爾加成，產物通過柱層析的方法進行

5、分離純化。然后該化合物依次經過A環(huán)芳構化、17位乙酰基水解和硫醚選擇性氧化為亞砜的反應最終得到目標化合物氟維司群粗品。以二烯酮計算，產品總收率為24.5％。 中間體結構經質譜和核磁氫譜的確證：終產物結構經紅外、質譜、核磁氫譜、核磁碳譜共同確證。另外，我們考察了氟維司群的穩(wěn)定性，其純度采用HPLC的相對峰面積來表示，結果顯示產品的純度>97％。 本文還重點討論了各中間體及產物的純化方法，通過大量的實驗分析發(fā)現化合物的后處理