抗胃潰瘍藥索法酮的合成、表征及抗菌性能的研究.pdf

1、以對羥基苯甲醛、2,4-二羥基苯乙酮、溴代異戊烯和溴醋酸乙酯等為原料,經羥醛縮合反應、異戊烯基化反應、酯甲基化反應及水解反應合成了目標產物索法酮。建立了每步合成反應的TLC分析體系,探索并優(yōu)化了合成方法和反應條件,培養(yǎng)出了三個中間體的單晶,用UV-Vis、FT-IR、1H-NMR、13C-NMR、MS、元素分析和熔點測定等分析手段確定了索法酮和三個中間體的分子結構,用X-射線單晶衍射測定了三個中間體的晶體結構,測試了索法酮抗枯草芽孢桿菌

2、、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的性能,初步探討了2,4-二羥基苯乙酮與對羥基苯甲醛的縮合反應機理。主要內容如下:
　　 實驗確定了一種適合對羥基苯甲醛和2,4-二羥基苯乙酮在堿性條件下合成2’,4’,4-三羥基查耳酮(索法酮中間體Ⅰ)的薄層色譜分析體系,該體系的顯色劑為鐵氰化鉀-三氯化鐵試劑,展開劑為乙酸乙酯-苯,體積比V乙酸乙酯:V苯=1:2,展開后2,4-二羥基苯乙酮、對羥基苯甲醛和2’,4’,4-三羥基查耳酮的Rf值分別為0.

3、67、0.58和0.38,三種化合物能有效地被分離,且顯色靈敏、清晰。用該TLC體系跟蹤反應進程,采取無溶劑研磨合成法、超聲振蕩合成法、經典均相合成法和微波促進合成法探索了2',4’,4-三羥基查耳酮的合成。無溶劑研磨合成沒有得到所需產物2’,4’,4-三羥基查耳酮；超聲振蕩合成2’,4’,4-三羥基查耳酮時產生大量焦油化物；經典均相合成時以一縮二乙二醇為溶劑,氫氧化鉀為催化劑,原料配比(對羥基苯甲醛與2,4-二羥基苯乙酮的摩爾比)為1

4、.4:1,催化劑濃度為50％,反應時間為4 h,反應底料溫度100℃,氫氧化鉀溶液的加料溫度為100℃,產物2’,4’,4-三羥基查耳酮的產率為82％,比文獻高52％。在均相經典合成的基礎上,以300 W的輻射功率,反應溫度120℃,反應時間10 min,用微波促進法快速、平穩(wěn)、簡便地合成了2’,4’,4'-三羥基查耳酮,產率為82.6％,比文獻高52.6％。用LW-Vis、FT-IR、1H-NMR、13C-NMR、MS、元素分析和熔點

5、測定等分析手段確定了產物2’,4’,4-三羥基查耳酮的分子結構。通過緩慢揮發(fā)溶劑的方法,培養(yǎng)出了晶形規(guī)整的2’,4’,4-三羥基查耳酮的單晶。選取尺寸約0.12 mm×0.10 mm×0.10 mm大小的單晶用SMART APEX型單晶X-射線衍射儀(Mo靶,Kα:λ=0.71073(A))進行測試。晶體結構中,一個2’,4’,4-三羥基查耳酮分子帶有一個結晶水分子,晶體屬于單斜晶系,空間群為P2(1)／c。晶胞參數為a=11.489(

6、2)(A),b=9.5903(17)(A),c=12.498(2)(A)；α=90°,β=103.649(3)°,γ=90°;V=1338.2(4)(A)3；Z=4；Zx=1.361 Mg·m-3；μ=0.10 mm-1；S=1.09,F(000)=576。分子結構中形成了一個大的共軛體系,使鍵長趨于平均化,但α,β-小飽和酮結構上的氧原子和碳原子沒有完全共平面,兩個苯環(huán)也沒有共半面,其二面角為7.24°。晶體結構中,除了分子內氧鍵外,

7、還形成了分子間的氫鍵,分子間氫鍵構成了一個三維的氫鍵網,這些氫鍵的相互作用和晶體中相鄰分子苯環(huán)之間明顯的π-π堆積作用,形成了穩(wěn)定的三維立體結構,增強了超分子結構的穩(wěn)定性。用共振理論和共軛效應理論初步探討了該縮合反應的機理。
　　 建立了索法酮中間體Ⅱ(即:(E)-1-(2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基)-3-(4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基)-2-丙烯-1-酮)合成的薄層色譜分析體系,該體系的展開劑為丙酮-石油

8、醚,體積比V丙酮:V石油醚=1:2,展開后索法酮中間體Ⅱ和原料2’,4’,4-三羥基查耳酮的Rf值分別為0.82和0.30,以自身顏色作指示,不需另外的顯色劑。以丙酮為溶劑,無水碳酸鉀為催化劑,2’,4’,4-三羥基查耳酮與無水碳酸鉀的摩爾比為1:2.6,2’,4’,4-三羥基查耳酮與溴代異戊烯的摩爾比為1:2.6,反應時間為60 min,反應溫度為30℃,用“一鍋法”合成了索法酮中間體Ⅱ,產率為96％。用UV-Vis、FT-IR、1H

9、-NMR、13C-NMR、MS、元素分析和熔點測定等分析手段確定了索法酮中間體Ⅱ的分子結構。以甲醇為溶劑,通過緩慢揮發(fā)溶劑的方法,培養(yǎng)出了晶形規(guī)整的索法酮中間體Ⅱ的單晶。選取尺寸約0.16mm×0.12 min×0.10 mm大小的單晶用SMART APEX型單晶X-射線衍射儀(Mo靶,Kα:λ=0.71073(A))進行測試,得出該晶體屬于三斜晶系,空間群為P-1,晶胞參數為a=5.1117(9)(A),6=11.1674(19)(A

10、),c=19.625(3)(A)；α=97.646(3)°,β=92.026(3)°,γ=100.409(3)°；V=1090.0(3)(A)；Z=2；Dx=1.196 Mg·m-3；μ=0.08mm-1:F(000)=420。分子結構中形成了一個大的共軛體系,使鍵長趨于平均化。構成α,β-不飽和酮結構的四個原子扭角為1.0(6)°,說明這四個原子幾乎共平面。分子結構中的兩個苯環(huán)沒有共平面,其二面角為9.04°。晶體結構中,除了O--H

11、…O分子內氫鍵外,還形成了C-H…O分子間的氫鍵。分子間氫鍵構成了一個二維的氫鍵網,增強了超分子結構的穩(wěn)定性。
　　 索法酮中間體Ⅲ(即:(E)-2-(5-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2-(3-(4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基)丙烯酰)苯氧基)醋酸乙酯)合成的薄層色譜分析體系是用乙酸乙酯-石油醚作展開劑,體積比為V醋酸乙酯:V石油醚=1:4,展開后產物索法酮中間體Ⅲ和原料索法酮中間體Ⅱ的Rf值分別為0.80和0.45,以自身

12、顏色作指示,不需另外的顯色劑。以丙酮為溶劑,氫氧化鉀為催化劑,索法酮中間體Ⅱ與氫氧化鉀的摩爾比為1:1.5,索法酮中間體Ⅱ與溴醋酸乙酯的摩爾比為1:1.25,反應時間為110 min,反應溫度為15℃,索法酮中間體Ⅲ的產率為92％。用UV-Vis、FT-IR、1H-NMR、13C-NMR、MS、元素分析和熔點測定等分析手段確定了索法酮中間體Ⅲ的分子結構。以甲醇為溶劑,通過緩慢揮發(fā)溶劑的方法,培養(yǎng)出了晶形規(guī)整的索法酮中間體Ⅲ的單晶。選取尺

13、寸約0.32 mm×0.29 mm×0.25 mm大小的單晶用SMART APEX型單晶X-射線衍射儀(Mo靶,Kα:λ=0.71073(A))進行測試,得出該晶體屬于單斜晶系,空間群為P21／n,晶胞參數為a=14.6832(14)(A),b=7.7581(7)(A),c=23.075(2)(A)；α=90°,β=101.670(2)°,γ=90°；V=2574.2(4)(A)3；Z=4；Dc=1.235Mg·m-3；μ=0.085

14、mm-1；F(000)=1024。
　　 索法酮合成的薄層色譜分析體系是用乙酸乙酯-石油醚作展開劑,體積比為V乙酸乙酯:V石油醚=1:4,展開后產物索法酮的鈉鹽和原料索法酮中間體m的Rf值分別為0.00和0.45,以自身顏色作指示,不需另外的顯色劑。以丙酮為溶劑,氫氧化鈉作水解用堿,索法酮中間體Ⅲ與氫氧化鈉的摩爾比為1:2.0,氫氧化鈉的濃度為5％,反應時間為30 min,反應溫度為25℃,索法酮的產率為98％。用UV-Vis、

15、FT-IR、1H-NMR、13C-NMR、MS、元素分析和熔點測定等分析手段確定了產物索法酮的分子結構。以2,4-二羥基苯乙酮計,合成索法酮的總產率為71.5％,比文獻報道的最高產率56.2％高15.3％,且操作簡便,分離容易,反應時間大為縮短。
　　 用氯霉素作對比,以濾紙片法測試了索法酮的抗菌性能。0.2-1.0 mg／mL索法酮的乙酸乙酯溶液無抗枯草芽孢桿菌的活性；0.2 mg／mL索法酮的乙酸乙酯溶液抗大腸桿菌的活性與0